Dilochob

Farmakoterapeutická skupina: Jiná inhalační léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
anticholinergika.
ATC kód: R03BB
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru, v klinické
medicíně často označovaný jako anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory hladké svaloviny
průdušek snižuje tiotropium-bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, který se
uvolňuje z nervových zakončení parasympatiku. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům
muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně
antagonizuje M3 receptory, což vede k jejich uvolnění. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než hodin. Dlouhodobé trvání účinku je pravděpodobně dáno velmi pomalou disociací z receptoru M3 s
významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Tiotropium-bromid je jako dusíkaté kvartérní
anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje široké terapeutické
rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky
Bronchodilatace je účinkem primárně lokálním (na dýchací cesty), nikoliv systémovým. Disociace
z receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za
kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátem vysoké
účinnosti a pomalé receptorové disociace je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů s CHOPN.

Srdeční elektrofyziologie
Elektrofyziologie: ve studii zaměřené na QT interval, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků, nevedlo
podávání přípravku tiotropia v dávce 18 μg a 54 μg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dní k
významnému prodloužení intervalu QT na EKG.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované dvojitě slepé studie
prováděné u 2 663 pacientů (1 308 užívalo tiotropium-bromid). Jednoroční program se skládal ze dvou studií
kontrolovaných placebem a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě šestiměsíční studie byly
kontrolovány salmeterolem a placebem. V těchto studiích byly hodnoceny plicní funkce a ukazatele
zdravotního stavu jako dyspnoe, exacerbace a kvalita života v souvislosti se zdravotním stavem.

Plicní funkce
Podávání tiotropium-bromidu v jedné denní dávce během 30 minut po aplikaci první dávky zajistilo
významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu – FEV1 a usilovná vitální
kapacita – FVC) trvající 24 hodin. Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho
týdne s převažující bronchodilatací pozorovanou třetí den. Tiotropium-bromid významně zlepšil ranní a
večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů.
Bronchodilatační účinek tiotropium-bromidu přetrval po dobu jednoho roku podávání bez známek vzniku
tolerance.
Randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, provedená u 105 pacientů s CHOPN, prokázala, že
bronchodilatace přetrvává v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu v porovnání s placebem bez
ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.

Klinické studie (trvající až 12 měsíců)
Dyspnoe, tolerance zátěže
Tiotropium-bromid vedl k významnému zlepšení dušnosti pacientů (hodnoceno indexem TDI – Transition
Dyspnoea Index). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.
Vliv zlepšení dušnosti na toleranci zátěže byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých studiích,
kontrolovaných placebem, u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto studiích 6týdenní
léčba tiotropiem významně prodloužila ve srovnání s placebem dobu výdrže zátěže při bicyklové ergometrii
se 75% maximálním funkčním zatížením až do jeho ukončení z důvodu objevení příznaků o 19,7 % (Studie
A) a o 28,3 % (Studie B).

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
V 9 měsíců trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 492 pacientů zlepšilo
tiotropium kvalitu života ve vztahu ke zdraví, což bylo hodnoceno celkovým skóre SGRQ (= St. George’s
Respiratory Questionnaire). Podíl pacientů léčených tiotropiem, který dosáhl významného zlepšení v
celkovém skóre SGRQ (t.j. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší v porovnání s placebem (59,1 % ve skupině
léčené tiotropiem oproti 48,2 % ve skupině léčené placebem, p = 0,029). Průměrný rozdíl mezi skupinami
činil 4,19 jednotky (p = 0,001; interval spolehlivosti: 1,69-6,68). Zlepšení v oddílech dotazníku SGRQ bylo
8,19 jednotky pro „příznaky“, 3,91 jednotky pro „aktivitu“ a 3,61 jednotky pro „dopad na denní život“.
Zlepšení ve všech těchto oddílech bylo statisticky významné.

Exacerbace CHOPN
V randomizované, dvojitě zaslepené studii, kontrolované placebem, u 1 829 pacientů se středně těžkou až
velmi těžkou CHOPN, tiotropium-bromid statisticky významně snížil podíl pacientů s exacerbacemi
CHOPN (z 32,2 % na 27,8 %) a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19 % (z 1,05 na 0,85 příhod
na paciento-rok). Navíc ve skupině s tiotropium-bromidem bylo hospitalizováno pro exacerbaci CHOPN
7,0 % pacientů a ve skupině s placebem 9,5 % pacientů (p = 0,056). Počet hospitalizací pro CHOPN byl
snížen o 30 % (z 0,25 na 0,18 příhod na paciento-rok).

Randomizovaná dvojitě zaslepená double-dummy studie trvající jeden rok s paralelním uspořádáním skupin
srovnávala účinek léčby tiotropiem v dávce 18 mikrogramů jednou denně s léčbou salmeterolem HFA pMDI
v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně pokud jde o výskyt středně závažných a závažných exacerbací, a to u
376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v předchozím roce.

Tabulka 1: Souhrn konečných ukazatelů exacerbace

Konečný ukazatel Tiotropium
18 mikrogramů
n = 3 707
Salmeterol
50 mikrogramů
(HFA pMDI)
n = 3 669
Poměr
(95% CI)
Hodnota p
Čas (dny) do první
exacerbace†
187 145 0,(0,77 – 0,90)
< 0,Čas do první závažné
exacerbace (s hospitalizací)§ – –
0,(0,61 – 0,85)
< 0,Pacienti s ≥ 1 exacerbací, n
(%)*
1,277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,(0,85 – 0,95)
< 0,Pacienti s ≥ 1 závažnou
exacerbací (s hospitalizací),
n (%)*
262 (7,1) 336 (9,2) 0,(0,66 – 0,89)
< 0,
† Čas (ve dnech) se vztahuje na 1. kvartil pacientů. Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za
použití Coxova regresního modelu proporčních rizik (proportional hazards) s centrem a léčbou jako
nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (hazard ratio).
§ Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik
(proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr
rizika (hazard ratio). Čas (ve dnech) pro 1. kvartil pacientů není možné vypočítat, protože podíl pacientů se
závažnou exacerbací je příliš nízký.
* Počet pacientů s nežádoucí příhodou byl analyzován za použití Cochran-Mantel-Haenszelova testu se
stratifikací podle skladebného centra; poměr se vztahuje na relativní riziko (risk ratio).

Ve srovnání se salmeterolem tiotropium prodloužilo čas do první exacerbace (187 dní oproti 145 dnům) se
snížením rizika o 17 % (poměr rizik 0,83; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,77 až 0,90; p < 0,001).
Přípravek Dilochob také prodloužil čas do první závažné exacerbace (s hospitalizací) (poměr rizik 0,72; 95%
CI, 0,61 až 0,85; p < 0,001).

Dlouhotrvající klinické studie (delší než 1roční, až 4roční)
Ve čtyři roky trvající randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii provedené u
5993 pacientů (3006 pacientů užívalo placebo a 2987 pacientů užívalo tiotropium) udrželo tiotropium, ve
srovnání s placebem, zlepšené FEV1 po celou dobu 4 let. Větší podíl pacientů dokončil ≥ 45 měsíců léčby ve
skupině s tiotropiem ve srovnání se skupinou s placebem (63,8 % vs. 55,4 %, p < 0,001). Roční míra poklesu
FEV1 ve srovnání s placebem byla u tiotropia a placeba podobná. Během léčby kleslo riziko úmrtí o 16 %.
Incidence úmrtí byla 4,79 na 100 paciento-roků ve skupině placeba oproti 4,10 na 100 paciento-roků ve
skupině tiotropia (poměr rizika (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Léčba tiotropiem vedla ke
snížení rizika respiračního selhání (jak bylo zjištěno při hlášení nežádoucích příhod) o 19 % (2,09 oproti 1,případů na 100 paciento-roků, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65; 0,999).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s tiotroipem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a cystická fibróza (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).