Dasatinib vivanta generics

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01 EA
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib
je silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se
jak na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanizmus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu
multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární
koncentraci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL u prvních pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly ve všech fázích Ph+
ALL trvalé.
Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně.
Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu
dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve
věku ≥ 75 let.

Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů s Ph+ ALL, kteří byli
intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem 46 pacientů s Ph+ ALL bylo
léčeno dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k
imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární
odpovědi za 24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce č. 6. Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď
(MaHR) (většinou do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka č. 6: Účinnost v jednoramenných klinických studiícha fáze II s dasatinibem


Ph+ ALL
(n= 46)
Hematologická odpověď (%)b
MaHR (95% CI) 41 % (27-57)
CHR (95% CI) 35 % (21-50)
NEL (95% CI) 7 % (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
1. rok





32 % (8-56)
2. rok
Cytogenetická odpověď (%)c
24 % (2-47)
MCyR (95% CI) 57 % (41-71)
CCyR (95% CI) 54 % (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese
1. rok









21 % (9-34)
2. rok 12% (2-23)
Celkem
rok









35 % (20-51)
2. rok 31 % (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz
bod 4.2 doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR)+ žádný průkaz leukemie (NEL)

CHR (Ph+ ALL): : Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3,
žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozpětí

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinická studie fáze III u pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byla provedena randomizovaná, otevřená studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí
z 2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Ve studii Ph+ ALL byl primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo 611 pacientů
randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně nebo 70 mg
dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03– 31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita)
s režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,%; 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim140 mg jednou denně ukázal
zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti.

Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 7.

Tabulka 7: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III: Ph+ ALL (2leté
výsledky)a
Ph+ ALL
(n= 40)
MaHRb
(95% CI)
38%
(23-54)
CHRb (95% CI) 33%
(19-49)
NELb (95% CI) 5%
(1-17)
MCyRc (95% CI) 70%
(54-83)
CCyR (95% CI) 50%
(34-66)
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká
hematologická odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky
leukemie (NEL).
CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné
blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus
metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 000/mm3 a ≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0% - 35%) odpovědi. CI =
interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců;
medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo
výhradně tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou dasatinib ve formě prášku pro
perorální suspenzi, z nichž 8 dostávalo výhradně prášek pro perorální suspenzi. Základní
chemoterapeutický režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní
vícesložková chemoterapie). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody
(EFS), což odpovídalo 65,5 % (55,5; 73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR
přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce 66,0 %, a konsolidace 84,0 % (měřeno průtokovou
cytometrií).