Corsim 20

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek CORSIM musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Myopatie/rhabdomyolýza

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se
bolestí svalů, citlivostí svalů nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než
10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rhabdomyolýze
s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i
případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
v plazmě.
Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce.
V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž 24 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt
myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích
byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.
V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem
80 mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 %
v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku
léčby byla přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).
Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se
dávka 80 mg simvastatinu smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s vysokým
rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při nižších dávkách,
a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů užívajících
simvastatin v dávce 80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší dávka
simvastatinu nebo alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím
(viz dále „Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků“ a body 4.2,
4.3 a 4.5).
V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie přibližně
0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů čínského
původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla čínská, je
třeba být opatrný při předepisování simvastatinu asijským pacientům a musí být použita nejnižší možná
dávka.

Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni
80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco
u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních
přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na
přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost
tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročné fyzické zátěži ani v přítomnosti možné
alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná.
Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5× ULN), je nutno hodnoty po 5 až 7 dnech přeměřit
a potvrdit tak výsledky.

Před léčbou
Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je
nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest
nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena
referenční hodnota CK, měla by být změřena před začátkem léčby v následujících případech:
- starší pacienti (> 65 let),
- ženské pohlaví,
- porucha funkce ledvin,
- nekontrolovaný hypothyreoidismus,
- dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze,
- svalová toxicita statinů nebo fibrátů v anamnéze,
- závislost na alkoholu.
V takových případech je nutno zvážit poměr prospěchu z léčby k jeho riziku, přičemž se doporučuje
klinické sledování. Jestliže se u pacienta při užívání statinů či fibrátů již vyskytlo svalové onemocnění,
léčba jinými zástupci této skupiny se smí zahájit pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže hodnota CK
výrazně překračuje normální hodnotu (> 5× ULN), léčba se nesmí zahájit.

Během léčby
Jestliže se během léčby statinem objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí se změřit hodnota CK.
Jestliže se tato hodnota bez náročné fyzické zátěže výrazně zvýšila (> 5× ULN), léčba se musí ukončit.
Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní obtíže, i pokud je hodnota CK < 5× ULN,
může se zvážit přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jakýchkoli jiných příčin, musí se
léčba ukončit.
Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o opětovném nasazení statinu či
zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce za pečlivého sledování.
U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie (viz bod 5.1). Doporučuje
se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování subklinických
případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie zabrání.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny (viz
bod 4.8).
Terapie simvastatinem má být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým
zákrokem nebo pokud nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje současným užíváním simvastatinu se
silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin,
klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir,
nefazodon, léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem
a danazolem. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšené současným užíváním amiodaronu, amlodipinu,
verapamilu nebo diltiazemu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko
myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se statiny
(viz bod 4.5). U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně se
simvastatinem.

Proto pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir),
boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a
léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně)
nevyhnutelná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a zvážit podávání jiného statinu).
Navíc je při současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4,
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem, nutná opatrnost (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat
současného užívání grapefruitové šťávy a simvastatinu.
Podávání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému
riziku myopatie a rhabdomyolýzy dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících fibráty
s výjimkou fenofibrátu překročit 10 mg denně (viz body 4.2 a 4.5). Při předepisování fenofibrátu spolu
se simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání vyvolávat
myopatii.
Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a
statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví
jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné znovu zahájit
dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé
systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech
zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH je třeba se
vyvarovat současného užívání lomitapidu se simvastatinem v dávkách vyšších než 40 mg denně (viz
body 4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více. Pokud se simvastatin
podává se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky simvastatinu. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např.
diltiazemu, se doporučuje maximální dávka simvastatinu 20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg denně (viz bod 4.5).

Ve vzácných případech byla myopatie/rhabdomyolýza spojena se současným podáváním inhibitorů
HMG-CoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den),
přičemž každá z těchto látek může sama o sobě způsobit myopatii.
V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina
nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí
pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt
jakýchkoli známek a symptomů bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců
léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčiv.
Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg
v porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo
kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v dávce
2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této studii byla
čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů jiného původu,
současné podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny
nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.
Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků
na svaly může být podobné jako u niacinu.

Účinky na játra

V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
přetrvávající zvýšení (> 3× ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po
přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna
klesaly na úroveň před léčbou.
Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, když je to z klinického hlediska
třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky
na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby podstoupit
dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin
sérových transamináz u těchto pacientů je nutné vyšetření urychleně zopakovat a poté častěji
kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3× ULN a
přetrvávají, musí se simvastatin vysadit. Mějte na paměti, že ALT může pocházet ze svalů, a proto její
zvýšení spolu s kreatinkinázou může ukazovat na myopatii (viz výše „Myopatie/rhabdomyolýza“).
Po uvedení na trh byly hlášeny případy fatálního a nefatálního selhání jater u pacientů užívajících
statiny, včetně simvastatinu. Pokud se v průběhu léčby simvastatinem objeví závažné poškození jater
s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemie nebo žloutenka, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není
nalezena jiná etiologie, neobnovujte léčbu simvastatinem.
Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.
Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků bylo po terapii simvastatinem hlášeno
středně závažné (< 3× ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po
zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy
a léčbu nebylo nutno přerušit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika – a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Intersticiální plicní nemoc

U některých statinů včetně simvastatinu byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud vznikne podezření na intersticiální plicní
nemoc, musí se léčba statinem ukončit.

Pediatrická populace (10 až 17 let)

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích
Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti
léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených
placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované
studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní
zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1.) Dospívající
dívky léčené simvastatinem je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách (viz body 4.3 a 4.6).
U pacientů ve věku < 18 let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení > 48 týdnů, přičemž
dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován
u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Přípravek Corsim obsahuje monohydrát laktosy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.