Cabazitaxel g.l. pharma

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CDMechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na
tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad. To vede
ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

11
Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě
toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena v
randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u
pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem
obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [progression free survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese prostatického specifického
antigenu (PSA), progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve],
výskyt odpovědi nádoru (tumour response rate) na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních
tumorů (RECIST-Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA (definovanou jako ≥
25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu),
odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti při použití stupnice
intenzity současné bolesti (PPI, present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a
analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení
od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik
o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či
prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron 12 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem
v dávce 10 mg perorálně denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2.
Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3, hemoglobin >
10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN.

Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem
myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými srdečními
arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2), byly v obou
léčebných ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí
(46–92) a rasová distribuce následující: 83,9 % kavkazská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a % jiná populace.
Medián cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří
dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve
srovnávací skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem
(15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m² (29 pacientů
ve skupině léčené kabazitaxelem, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný
signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3 – Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
12
rezistentním karcinomem prostaty

kabazitaxel + prednison mitoxantron + prednison
n = 378 n = 377
Celkové přežití
Počet úmrtí (%)

234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce)
(95 % CI)
15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)1
(95% CI)
0,70 (0,59-0,83)
hodnota p < 0,0001
1 odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)


V ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4–3,0)
měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p <0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 %
(95% CI: 9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů v ramenu s mitoxantronem,
p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby
do progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání s
3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63–0,90),
p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených
kabazitaxelem oproti 17,8 % pacientů v ramenu s mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.


13

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti
a odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití (OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro
celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento
(p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání
se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko progrese PSA
bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou mg/m2 (HR 1,195; 95% CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na
další sekundární cílové parametry studie (PFS, odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a
čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).

Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu
20 mg/m2 (analýza intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti

CBZ20+PRED CBZ25+PRED
n=598 n=Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a
13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98.89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon CI =
interval spolehlivosti, LCI = dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI = horní limit intervalu
spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně i
kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala
lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5 ­ Souhrn údajů o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu mg/m2 ve studii EFC
CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Medián počtu cyklů/ medián
trvání léčby
Počet pacientů s redukcí
6/ 18 týdnů 7/ 21 týdnů

Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
dávky
n (%)
Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)
14
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická 6,6 10,neuropatie
Dysgeuzie 7,1 10,
Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie 2,1 9,
Hematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥3 2,6 4,
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Založeno na laboratorních hodnotách

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
(LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem
prostaty (mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na
androgenní receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od
zahájení léčby) randomizováno do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 10 mg denně (n=129) nebo léčivou látku cílenou
na androgenní receptor (abirateron 1000 mg jednou denně spolu s prednisonem/ prednisolonem v
dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně) (n= 126). Primárním
cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (radiographic progression free-survival,
rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a
odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené.
Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián
Gleasonova skóre byl 8. Šedesát jedna procent (61 %) pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí
léčivé látky cílené na androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou
látkou cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické
progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz tabulka 6 a obrázek 2).








15
Tabulka 6 - Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty (analýza intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese
(rPFS)
kabazitaxel
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF


n=léčivá látka cílená na androgenní
receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n= Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
Hodnota p1 < 0, 1stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,16
Obrázek 2 – Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)

Přeškrtnuté značky označují cenzorovaná data.

Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci
prokázaly u pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou
docetaxelem, poměr rizika 0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až
0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku cílenou na androgenní receptor až po léčbě
docetaxelem.

Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro
každý z α-chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,měsíců v rameni s kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor, HR 0,64, 95% CI: 0,46 až 0,89; p = 0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni
s kabazitaxelem oproti 2,7 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr
rizik 0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzená PSA odpověď (36,3 % v rameni s kabazitaxelem
oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p = 0,0003) a nejlepší
odpověď tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na
androgenní receptor, p = 0,004).

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově
konzistentní s profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence
nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s
látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 31,7 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků, byla
19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl k úmrtí, byla 5,% v rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor.


17

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.pro informace o užití v pediatrické populaci).
Kabazitaxel byl hodnocen otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických
pacientů (ve věku mezi 4 a 18 roky ve fázi 1 a mezi 3 a 16 roky ve fázi 2 studie). Fáze 2 této
studie neprokázala účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím
nebo refrakterním difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma,
DIPG) a gliomem vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) v dávce 30 mg/m².