Atomoxetin mylan

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika Kód ATC:
N06BA09.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru pro noradrenalin, což je
jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů pro serotonin nebo
dopamin. Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním
transportérům či receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity:
4­hydroxyatomoxetin a N­desmetylatomoxetin. 4­hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu
jako inhibitor transportu noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční
aktivitu na transportér pro serotonin. Účinek na tento transportér je pravděpodobně minimální
vzhledem ke skutečnosti, že většina 4­hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě
cirkuluje v mnohem menších koncentracích (1 % plazmatické koncentrace atomoxetinu u extenzivních
metabolizátorů a 0,1 % u pomalých metabolizátorů). N­desmetylatomoxetin má v porovnání
s atomoxetinem podstatně menší farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě
u extenzivních metabolizátorů v nižších koncentracích a u pomalých metabolizátorů ve srovnatelných
koncentracích s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na
jeho stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace
Atomoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících
pacientů s ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích o trvání 6–9 týdnů.
Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným
stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl
atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.

Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě
(přibližně tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě
atomoxetinem 18,7 % a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů,
kteří pokračovali v léčbě atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu
nebo částečného návratu symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba
a byli převedeni na placebo (2 % resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě
pravidelně hodnotit její přínos.

Atomoxetin byl účinný při podávání 1× denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Atomoxetin podávaný jednou denně prokázal statisticky významně větší snížení
závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem podle posouzení učitelů a rodičů.

Studie s aktivními komparátory
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
testována non-inferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním metylfenidátem s prodlouženým
uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve srovnání
s atomoxetinem (p = 0,016). Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 %
(placebo), 44,6 % (atomoxetin) a 56,4 % (metylfenidát). Jak atomoxetin tak i komparátor byly
statisticky superiorní vůči placebu a metylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p = 0,016). Nicméně
z této studie byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na stimulanty.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v délce
trvání od deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné
změny mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem.
V každé z těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení
příznaků a projevů ADHD (tabulka X). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů
léčených atomoxetinem ve všech 6 studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti
onemocnění podle škály CGI-S (Clinical Global Improvement of Severity) na konci studie a ve studiích, ve kterých byl tento parametr sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení
fungování spojenému s ADHD (tabulka X). Dlouhodobá účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních
placebem kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve třetí studii (tabulka X).

Tabulka X – Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích
Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv: SV nebo AISRSa CGI-S AAQoL
Studie Léčba N Průměrná změna p­hodnota Průměrná změna p­hodnota Průměrná změna p­hodnota
Akutní studie
LYAA ATX 133 −9,5 0,006 -0,8 0,011 – – PBO 134 −6,0 −0,LYAO ATX 124 −10,5 0,002 −0,9 0,002 – – PBO 124 −6,7 -0,LYBY ATX 72 −13,6 0,007 −1,0 0,048 – – PBO 75 −8,3 -0,LYDQ ATX 171 −8,7 < 0,001 −0,8 0,022 14,9 0,030 PBO 158 −5,6 −0,6 11,LYDZ ATX 192 −10,7 < 0,001 −1,1 < 0,001 15,8 0,005 PBO 198 −7,2 −0,7 11,LYEE ATX 191 −14,3 < 0,001 −1,3 < 0,001 12,83 < 0,001 PBO 195 −8,8 −0,8 8,Dlouhodobé studie
LYBV ATX 185 −11,6 0,412 −1,0 0,173 13,90 0,045 PBO 109 −11,5 −0,9 11,LYCU ATX 214 −13,2 0,005 −1,2 0,001 13,14 0,004 PBO 216 −10,2 −0,9 8,LYCW ATX 113 −14,3 < 0,001 −1,2 < 0,001 – – PBO 120 −8,3 −0,
Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator
Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv: SV = Conners Adult ADHD
Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical
Global Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.

a) Škály příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze škály AISRS; výsledky ostatních studií
jsou ze škály CAARS-Inv: SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů,
kteří neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce X.

V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic, měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka Y).

Tabulka Y – Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kriteria léčebné odpovědi v placebem
kontrolovaných studiích
Odpověď definovaná jako zlepšení o alespoň 1 bod CGI­S Odpověď definovaná jako 40% zlepšení CAARS-Inv: SV na konci
Skupinová
léčba N n (%) p­hodnota N n (%) p­hodnota
Sloučené akutní studiea
ATX 640 401 (62,7 %) < 0,001 841 347 (41,3%) < 0,PBO 652 283 (43,4%) 851 215 (25,3%)
Sloučené dlouhodobé studiea
ATX 758 482 (63,6%) < 0,001 663 292 (44,0%) < 0,PBO 611 301 (49,3%) 557 175 (31,4%)

a) Obsahuje všechny studie z tabulky X kromě: Analýza akutní odpovědi dle škály CGI-S neobsahuje
studie u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi podle škály
CAARS neobsahuje 1 studii, ve které nebyla škála CAARS použita (LYBY)

Ve dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo
sociální úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii
s komorbidním alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání
alkoholu. Ve studii s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení
komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné
odpovědi (definované jak zlepšením škály CAARS-Inv: Sv tak i škály CGI-S) randomizováni
k dvojitě zaslepené léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci
6měsíčního období splnila kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených
atomoxetinem než placebem (64,3 % oproti 50,0 %; p = 0,001). Pacienti léčení atomoxetinem
prokázali statisticky signifikantně lepší udržení funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což
bylo prokázáno menší průměrnou změnou celkového skóre škály Adult ADHD Quality of Life
(AAQoL) v intervalu 3 měsíců (p = 0,003) a 6 měsíců (p = 0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2Ds dávkami až 60 mg dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při
maximálních koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu
došlo při zvýšené koncentraci atomoxetinu.