Atazanavir krka

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AEMechanismus účinku
Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě
zralých virionů a infikování dalších buněk.
Antivirová aktivita in vitro:atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře.
Rezistence
Antiretrovirová léčba dříve neléčených dospělých pacientů
V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni
nepotencovaným atazanavirem, je substituce I50L, někdy vkombinaci se změnou A71V, známkou
substituce pro rezistenci na atazanavir. Stupeň rezistence na atazanavir se pohyboval v rozmezí 3,5 až
29násobku bez důkazů pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. V klinických studiích
antiretrovirové léčby dříve neléčených pacientů léčených potencovaným atazanavirem se substituce
150L neobjevila u žádného pacienta bez výchozích substitucí PI. Substituce N88S byla vzácně
zaznamenána u pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem Zatímco její výskyt s jinými substitucemi proteáz může být jednou z příčin snížené citlivosti na
atazanavir, samotná N88S v klinických studiích nevedla vždy k fenotypové rezistenci vůči atazanaviru
anebo měla stálý vliv na klinickou účinnost.
Tabulka 3. Substituce de novov léčbě dosud neléčených pacientů, u kterých selhala léčba
atazanavirem + ritonavirem Frekvencede novo substituce PI >20%žádná
10-20%žádná
apočet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání Substituce M184I/V se objevila u 5/26 pacientů s virologickým selháním léčených
__________
I I
__________
I I
atazanavirem/ritonavirem a u 7/26 pacientů s virologickým selháním léčených
lopinavirem/ritonavirem.
Antiretrovirová léčba léčených dospělých pacientů
Mezi 100 izoláty, získaných od pacientů ze studií 009, 043 a 045 již dříve podstoupivších
antiretrovirovou léčbu obsahující buď atazanavir, atazanavir + ritonavir nebo atazanavir + sachinavir,
a která byla označená jako neúspěšná, byl potvrzen rozvoj rezistence na atazanavir. U 60 izolátů od
pacientů léčených buď atazanavirem nebo atazanavirem + ritonavirem, 18 fenotyp, předtím popsaný u pacientů bez předchozí léčby.
Tabulka 4. Substituce de novov léčbě pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem +
ritonavirem Frekvencede novo substituce PI >20%M36, M46, I54, A71, V10-20%L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53,I62, G73, I84, Lapočet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání b10 pacientů mělo výchozí fenotypovou rezistenci na atazanavir + ritonavir buněčné kultuře závislé na referenčním nekontrolovaně rostoucím typu byla analyzována použitím PhenoSenseTM
Žádná ze substitucí de novo objevení rezistence skryté během léčby atazanavirem + ritonavirem u již dříve léčených pacientů ze
studie K rezistenci u pacientů již dříve léčených antiretrovirovými prostředky dochází hlavně kumulací
velkých a malých substitucí vedoucích k rezistenci již dříve popsaných, které způsobují rezistenci na
inhibitory proteáz.
Klinické výsledky
U dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky
Studie 138je mezinárodní randomizovaná, otevřená, multicentrická, prospektivní studie zahrnující
pacienty dosud neléčené antretrovirotiky a srovnávající atazanavir/ritonavir dennětenofovir-disoproxil-fumarát/emtricitabin /ritonavir ukázalo podobnou lopinavir/ritonavir, když tato byla stanovena podle podílu pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml v týdnu
48 Analýza údajů z96 týdnů léčby ukázala přetrvávání antivirové aktivity Tabulka 5:Výsledky účinnosti ve studii 138a
Paramet
Atazanavir/ritonavirb
n=Lopinavir/ritonavircdvakrát denně)
n=týden 48týden 96týden 48týden HIV RNA <50 kopií/ml, %Všichni pacientid
Odhad rozdílu
[95% CI]d
týden 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
týden 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analýza pacientů, kteří
dokončili studii podle
protokolue
[95% CI]
týden 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
týden 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopií/ml, % z výchozí charakteristikyd
HIV RNA
<100000 kopií/ml82 <50 buněk/mm78 10kopií/ml Všichni pacienti-3,09 HIV RNA
<100000 kopií/ml
179 hladina HIV-1 RNA byla 4,94 log10kopií/ml bAtazanavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem cLopinavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem dAnalýza "intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.
eAnalýza pacientů, kteří dokončili studii podle protokolu: vyřazení pacienti, kteří nedokončili léčbu, a pacienti s velkými
odchylkami od protokolu.
fPočet hodnotitelných pacientů.
Údaje ohledně vysazení ritonaviru z doporučeného potencovaného režimu atazanaviru 4.Studie 136 V otevřené randomizované, srovnávací studii sledující 26 až 30týdenní indukční fázi léčby
atazanavirem 300 mg + ritonavirem 100 mg 1x denně a s dvěma NRTI atazanavirem 400 mg jednou denně s dvěma NRTI podávanými během 48týdenní udržovací fáze
potlačenou replikací HIV. Podíl pacientů s HIV RNA <50 kopií/ml byl 78 %ve větvi
nepotencovaného atazanaviru se dvěma NRTI a 75 % ve větvi atazanavir + ritonavir se dvěma NRTI.
Jedenáct pacientů + ritonavir mělo virologický relaps. Čtyři pacienti ve větvi nepotencovaného atazanaviru a 2 pacienti
ve větvi atazanavir + ritonavir měli v průběhu udržovací fáze podíl HIV RNA > 500 kopií/ml. Ani v
jedné z větví se neprokázal vznik rezistence na inhibitory proteáz. U 2 pacientů ve větvi
nepotencovaného atazanaviru a u 1 pacienta ve větvi atazanavir + ritonavir došlo k substituci M184V
reverzní transkriptázy, která zajišťuje rezistenci klamivudinu a emtricitabinu.
Ve větvi nepotencovaného atazanaviru došlo k menšímu počtu případů přerušení léčby než ve větvi
atazanavir + ritonavir počtu případů hyperbilirubinemie a ikteru než ve větvi atazanavir + ritonavir U dospělých pacientů již léčených antiretrovirotiky
Studie 045je randomizovaná, multicentrická studie srovnávající atazanavir/ritonavir jednou denněritonaviru disoproxilemvíce předchozích antiretrovirových terapeutických režimech obsahujících nejméně jeden PI, NRTI a
NNRTI. U randomizovaných pacientů představoval průměrný čas předchozí antiretrovirové expozice
138 týdnů pro PI, 281 týdnů pro NRTI a 85 týdnů pro NNRTI. Při zahájení 34% pacientů dostávalo PI
a 60% dostávalo NNRTI. 15 ze 120 pacientů I84 a L90. U32% pacientů ve studii byl nalezen virový kmen s méně než dvěma substitucemi NRTI.
Primárním cílovým parametrem bylprůměrný časový rozdíl ve změnách hodnot HIV RNA proti
výchozím hodnotám v průběhu 48 týdnů Tabulka 6:Výsledky účinnosti vtýdnu 48aa vtýdnu 96 jednou denně)
LPV/RTVcdvakrát denně)
Průměrný rozdíl v čase
ATV/RTV-LPV/RTV
I I I
n=120n=123[97,5% CId]
Týden 48Týden 96Týden 48Týden 96Týden 48Týden Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log10kopií/mlVšichni
pacienti
-1,Všichni
pacienti36 HIV RNA <50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,f, g% 0-244 318 ≥ 427 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mmVšichni
pacienti110 aPrůměrný výchozí počet buněk CD4 byl 337 buněk/mm3plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4log10 kopií/ml bATV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem cLPV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem dInterval spolehlivosti.
ePočet hodnotitelných pacientů.
fAnalýza "intent-to-treat", s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. Respondenti na LPV/RTV, kteří dokončili
léčbu před týdnem 96, byli z analýzy týdne 96 vyřazeni. Procento pacientů s HIV RNA <400kopií/ml bylo 53% a43% pro
ATV/RTV a 54% a 46% pro LPV/RTV vtýdnech 48 a gZvolené substituce zahrnovaly jakoukoliv změnu na pozicích L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63,
A71, G73, V82, I84, a L90 NA =není relevantní.
Během 48 týdnů léčby průměrné změny od výchozích hladin HIV RNA byly pro atazanavir +
ritonavir a pro lopinavir + ritonavir podobné analytické metody použité při posledním sledování spolehlivosti[-0,15, 0,36]pacientů s HIV RNA <400 kopií/ml větvi lopinavir + ritonavir 56% Během 96 týdnů léčby průměrné změny HIV RNA oproti výchozím hodnotám pro atazanavir +
ritonavir a pro lopinavir + ritonavir splnily kritéria pro neinferioritu na základě pozorovaných případů.
Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování. Podle „as-
treated“ analýzy s vyjmutím chybějících hodnot byl podíl pacientů s HIV RNA <400 kopií/ml poukázat na to, že v době 96týdenní analýzy zůstalo ve studii 48% všech pacientů.
Ukázalo se, že atazanavir + sachinavirje méně účinný než lopinavir + ritonavir.
Pediatrická populace
Zhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti atazanaviru bylo provedeno na
základě údajů z otevřené, multicentrické klinické studie AI424-020 vedené u pacientů ve věku od měsíců až do 21 let. Celkem v této studii 182 pediatrických pacientů léčby a 101 s předchozí antiretrovirovou terapiíprášekKlinické údaje získané z této studie nejsou dostatečné, aby podpořily užívání atazanaviru ritonaviruÚdaje o účinnosti pozorované u 41 dětských pacientů od 6 let až do věku 18 let, kteří dostávali
atazanavir ve formě tobolky s ritonavirem jsou uvedeny v tabulce 7. U dětských dosud neléčených
pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4344 buněk/mm3průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,67 log10kopií/ml byla 4,09 log10kopií/ml Tabulka 7: Výsledky účinnosti AI424-Parametr
Pacienti dosud neléčení
atazanavirem/ritonavirem
denněatazanavirem/ritonavirem
denněVšichni pacienti81 Všichni pacienti88 HIV RNA <50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,c% 0-2NA27 ≥ 4NA0 bPočet hodnotitelných pacientů.
cPI hlavní L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M; PI méně závažné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
dZahrnuje pacienty s výchozími hodnotami rezistence.
NA = není relevantní