Adakveo

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické přípravky, ATC kód: B06AX
Mechanismus účinku

Krizanlizumab je selektivní IgG2 kappa humanizovaná monoklonální protilátka s vysokou afinitou na P-selektin a blokuje interakci s jeho ligandy, včetně P-selektin
glykoproteinového ligandu 1. Krizanlizumab může také disociovat preformovaný komplex P-
selektin/PSGL-1. P-selektin je adhezivní molekula, exprimovaná na aktivovaných endoteliálních
buňkách a krevních destičkách. Hraje zásadní roli v počáteční aktivaci leukocytů a agregaci krevních
destiček v místě cévního poškození během zánětu. V chronickém prozánětlivém stavu spojeném
se srpkovitou anémií je P-selektin silně exprimován a cirkulující krevní buňky a endotel jsou
aktivovány a stávají se hyperadhezními. P-selektinem zprostředkovaná multicelulární adheze je
klíčovým faktorem v patogenezi vazookluze a vazookluzivních krizí anémií se nacházejí zvýšené hladiny P-selektinu.

Ukázalo se, že vazba P-selektinu na povrchu aktivovaného endotelu a krevních destiček účinně
blokuje interakce mezi endoteliálními buňkami, krevními destičkami, erytrocyty a leukocyty, a tím
předchází vazookluzi.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích u pacientů se srpkovitou anémií vedla léčba krizanlizumabem 5 mg/kg
k okamžité a přetrvávající, na dávce závislé inhibici P-selektinu
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost krizanlizumabu při užívání nebo bez užívání HU/HC byla hodnocena v pivotní studii
SUSTAIN, 52týdenní, randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické
klinické studii u pacientů se srpkovitou anémií s anamnézou vazookluzivních krizí
V této studii byly vazookluzivní krize definovány jako krize vedoucí k návštěvě lékaře, zahrnující
všechny akutní epizody bolesti s vyloučením jiné příčiny, než je vazookluzivní příhoda, které
vyžadovaly návštěvu zdravotnického zařízení a léčbu perorálními nebo parenterálními opiáty nebo
parenterálními nesteroidními protizánětlivými léky definice považovány také syndrom akutního hrudníku, sekvestrace v játrech, sekvestrace ve slezině
a priapismus
Přípavek již není registrován
Celkem 198 pacientů se srpkovitou anémií ve věku od 16 do 63 let 30,1±10,3 rokůHbSbeta0-talasemie [6,1 %], HbSbeta+-talasemie [5,1 %] a ostatních [1,5 %]vazookluzivních krizí v počtu mezi 2 a 10 případy v předchozích 12 měsících pacientů mělo 2-4 resp. 5-10 vazookluzivních krizímg/kg, Adakveo 2,5 mg/kg nebo placebo. Většina pacientů byla černé rasy nebo to byli
Afroameričané Randomizace byla stratifikována podle toho, zda pacienti již dostávali HU/HC vazookluzivních krizí v předchozích 12 měsících léčivé přípravky ke zmírnění bolesti “podle potřeby”. Pacienti účastnící se dlouhodobého transfuzního programu série transfuzí za účelem profylaxe
Léčba přípravkem Adakveo 5 mg/kg vedla ke snížení mediánu ročního počtu vazookluzivních krizí
o 45,3 % v porovnání s placebem s placebem, 95% CI [-2,00; 0,00]nekomplikovaných vazookluzivních krizí syndromu akutního hrudníku, sekvestrace v játrech, sekvestrace ve slezině nebo priapismupočtu dnů hospitalizace byly ve skupině s přípravkem Adakveo 5 mg/kg v porovnání se skupinou
s placebem nižší o 62,9 %, resp. o 41,8 %. Vazookluzivní krize vyskytující se během studie byly
hodnoceny nezávislou hodnotící komisí.

Hlavní výsledky účinnosti pivotní studie SUSTAIN jsou shrnuty v Tabulce 3 a 4.

Tabulka 3 Výsledky z klinické studie SUSTAIN u srpkovité anémie

Výsledek Adakveo
mg/kg
mediánPlacebo
mediánZměna
vs
placebo
Hodges-Lehmann
průměrný rozdíl
p-hodnota
klasifikační
sumaPrimární cílový
ukazatel
Roční počet VOCs
1,63 2,98 -45,3 % -1,0,Sekundární cílové ukazatele
Roční počet dní
hospitalizace
4,00 6,87 -41,8% 0,0,Roční počet
nekomplikovaných
VOCs
1,08 2,91 -62,9% -1,-
Primární dní hospitalizacevýznamnost podle protokolu.

Klinický účinek prokázaný v primární analýze účinnosti byl podporován četnými dodatečnými
analýzami, včetně negativní binomiální regrese na hodnocení zkoušejícího konzervativní metodou,
pro zpracování chybějících dat kvůli časnému ukončení léčby na základě výsledků ve skupině
s placebem
Ve skupině s přípravkem Adakveo 5 mg/kg bylo klinicky významné snížení ročního počtu
vazookluzivních krizí pozorováno napříč důležitými podskupinami 5-10 vazookluzivních krizí v předchozích 12 měsících a HbSS nebo non-HbSS genotypy, viz
Tabulka 4
Přípavek již není registrován
Tabulka 4 Roční počet VOC u pacientů – analýzy podskupin

Podskupina Adakveo
mg/kg
mediánPlacebo
mediánZměna vs
placebo
Hodges-Lehmann
průměrný rozdíl
Užívání HU/HC
Ano n=42 2,43 n=40 3,58 -32,1 % -1,01 Ne n=25 1,00 n=25 2,00 -50,0 % -1,02 Počet VOC
v předchozích
12 měsících
2-4 VOC n=42 1,14 n=41 2,00 -43,0 % -0,05 5-10 VOC n=25 1,97 n=24 5,32 -63,0 % -2,74 Genotypy
srpkovité anémie,
včetně HbSC
HbSS n=47 1,97 n=47 3,01 -34,6 % -1,01 Non-HbSS n=20 0,99 n=18 2,00 -50,5 % -1,01
Ve skupině s přípravkem Adakveo 5 mg/kg v porovnání s placebem bylo pozorováno větší než
dvojnásobné zvýšení podílu pacientů s žádnou VOC a těch, kteří dokončili studii šancí podskupinami
Léčba přípravkem Adakveo 5 mg/kg byla také spojena s třikrát delším Kaplan-Meierovým
odhadovaným mediánem času do první VOC v porovnání s placebem HR=0,495; 95% CI: 0,331; 0,741do druhé VOC v porovnání s placebem
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka času do první VOC







Pediatrická populace

Očekává se, že účinnost krizanlizumabu u pacientů ve věku 16 a 17 let je stejná jako u dospělých. Tři
pacienti
Adakveo 5 mg/kg
Placebo
Počet pacientů v riziku
Pravděpodobnost nevyskytnutí první

VOC
67 49 41 35 30 26 24 20 18 17 16 15 65 37 23 21 17 13 12 9 8 6 5 4 Čas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Adakveo 5 mg/kg
Placebo
Přípavek již není registrován
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Adakveo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě srpkovité anémie

Podmíněné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.