VORICONAZOLE TEVA -

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Teva 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílá, podlouhlá potahovaná tableta (rozměry: přibližně 17,2 mm x 7,2 mm) s vyraženým nápisem „V”
na jedné straně a „200” na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 roky
a více v následujících případech:
Léčba invazivní aspergilózy.
Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních vůči
flukonazolu.
Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Přípravek Voriconazole Teva má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování:
Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být monitorovány a
korigovány, v případě potřeby, před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).
Přípravek Voriconazole Teva je k dostupný ve formě 200 mg potahovaných tablet. Dále je
vorikonazol dostupný na trhu ve formě prášku pro infuzní roztok a prášku pro perorální suspenzi.

Dávkování

Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně

podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1.den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96 %; viz. bod 5.2) je
přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, možné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:
Intravenózní Perorální
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a
vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než kg*
Režim nasycovací
dávky (prvních 24 hod)
mg/kg každých hodin
400 mg každých hodin
200 mg každých hodin
Udržovací dávka
(po prvních hodinách)
mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně

*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Tableta přípravku Voriconazole Teva je nedělitelná, v případě nutnosti úpravy dávkování je nutné
použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)
Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit
na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na
150 mg 2x denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na
udržovací dávku 200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladých dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < kg)
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:
Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
mg/kg 2 x denně 9 mg/kg 2x denně
(maximální dávka je 350 mg 2x
denně)

Pozn: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až
<17 let.


Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve
formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské
populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u
dětských pacientů může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná.
Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až < 12 let podávat lék ve formě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.


Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a
< 50 kg])
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg
(nebo
postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacienti
nejsou schopni léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg,
pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).

Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo
studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má
být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,
GvHD) (viz bod 5.1).
Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.
Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v
klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích příhod souvisejících s
léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).


Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z mg na 400 mg per os 2x denně (100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání
kombinace naprosto nutné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x
denně (a ze 100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz
body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).


Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto
není nutno perorální dávku u pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz
bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek,
ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).
Přípravek Vorikonazol nebyl u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace) studován.

Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Přípravek Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými
známkami poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se závažnou poruchou funkce jater je
nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Způsob podání
Potahované tablety přípravku Voriconazole Teva je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem
nebo jednu hodinu po jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést
k prodloužení QTc a vzácně k výskytu torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
tato léčiva pravděpodobně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně
nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci
vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace
efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol může významně zvyšovat
plazmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice lurasidonu
s sebou nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).
Souběžné podávání s venetoklaxem na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu, neboť je
pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zvýší riziko
syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Přípravek Voriconazol Teva je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly s
opatrností (viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QT intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé
přípravky, které se mohly podílet. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům
s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QT intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QT interval. Nikdo
z účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod
5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně
klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy
jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně
hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u
pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie
obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku
léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co
možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2),
je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů
beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu
přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a
přínosu léčby.
Monitorovat jaterní funkce je třeba u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou
ephelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti,
včetně dětí, během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu
záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo
ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních antimykotických přípravků a
pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno
systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby bylo
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod
Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze

vorikonazol vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův
syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budenosidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod
4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud
se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici
vorikonazolu (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami
fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy
odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a edému papily (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je třeba sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů do dvou let věku nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku a starších. V pediatrické populaci byla
zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i dospělých je třeba monitorovat

jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku od do < 12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj
směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v
důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u
dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).


Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou
CYP3A(např. sufentanil), (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii,
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu,
častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních
funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).


Pomocné látky

Loktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol

podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické koncentrace látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125%
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední
měřitelné koncentrace a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidin,
terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
zvýšené plazmatické
koncentrace těchto léčivých
přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a
ojediněle i ke vzniku
torsades de pointes
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Karbamazepin a dlouho
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
karbamazepin a dlouho
působící barbituráty
významně snižují
plazmatické koncentrace
vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)

Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD,
podávaný společně s vorikonazolem
v dávce 200 mg BID*





Evafirenz 300 mg QD,
podaná současně s
vorikonazolem v dávce
400 mg BID*




Efavirenz Cmax ↑ 38 %
Efavirenz AUCτ ↑ 44 %
Vorikonazol Cmax ↓ 61 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %


V porovnání k efavirenzu
600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17 %

V porovnání k vorikonazolu
200 mg




Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a
efavirenzu
v dávkách 400 mg
QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz
bod
4.3)
Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem,
pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %
mg BID a dávka
efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby
vorikonazolem
je možné pokračovat v
původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a
4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace
námelových alkaloidů a
vede k
ergotismu.
Kontraindikováno (viz
bod
4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol významně
zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol významně
zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]
300 mg QD

300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*



300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*


Vorikonazol Cmax ↓ 69 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %
V porovnání k vorikonazolu
200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %

Rifabutin Cmax ↑ 195 %
Rifabutin AUCτ ↑ 331 %
V porovnání k vorikonazolu
200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 87 %
Je třeba se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby
nepřeváží
její rizika. Udržovací
dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v.
BID
nebo z 200 mg na 350 mg
p.o.
BID (ze 100 mg na mg
p.o. BID u pacientů s
tělesnou
hmotností nižší než 40 kg),
(viz
bod 4.2). Při současném
podávání rifabutinu
s vorikonazolem se

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
doporučuje
pečlivé monitorování
krevního
obrazu a nežádoucích
účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[účinný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 96 %
Kontraindikováno (viz
bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)





Nízká dávka (100 mg BID)*




Ritonavir Cmax a AUCτ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66 %
Vorikonazol AUCτ↓ 82 %



Ritonavir Cmax ↓ 25 %
Ritonavir AUCτ ↓ 13 %
Vorikonazol Cmax ↓ 24 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 39 %
Současné podání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz
bod
4.3)


Současného podání
vorikonazolu a nízké
dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
třeba se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor Pgp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)
V nezávisle publikované
studii,
vorikonazol AUC0−∞ ↓ %
Kontraindikováno (viz
bod
4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol významně
zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol významně
zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze
titrace dávky venetoklaxu
je souběžné podávání
vorikonazolu
kontraindikováno (viz
bod 4.3). V období
stabilního denního
dávkování je nutné snížení
dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování
venetoklaxu; doporučuje

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
se pečlivé monitorování
známek toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podání
vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by
se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Pokud
se
vorikonazol podává
následně
po flukonazolu,
doporučuje se
monitorace nežádoucích
účinků spojených s
vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 69 %


Fenytoin Cmax ↑ 67 %
Fenytoin AUCτ ↑ 81 %
V porovnání k vorikonazolu
200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 39 %
Pokud přínos nepřeváží
riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování
plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat
souběžně
s vorikonazolem, jestliže
se
udržovací dávka
vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 400 mg
per
os BID, (ze 100 mg na mg
p.o. BID u pacientů s
tělesnou
hmotností nižší než 40 kg),
(viz
bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39 %
Vorikonazol AUC0-12 ↓ %
Vorikonazol C12 ↓ 51 %
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a
letermoviru, je třeba
monitorovat pacienty kvůli

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz
bod 4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např. axitinib,
bosutinib, kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib, dasatinib,
nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
inhibitorů tyrosinkináz
metabolizovaných cestou
CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení
dávky inhibitoru
tyrosinkináz (viz bod 4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg vorikonazolu BID)
[substrát CYP2C9]


Jiné perorální kumariny
(např. fenprokumon
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]


Maximální prodloužení
protrombinového času
přibližně 2násobek.



I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času
nebo
provádění jiných
vhodných
antikoagulačních testů a
dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivafaktor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace
ivafaktoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích
účinků.
Doporučuje se snížení
dávky ivafaktoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)


Midazolam (7,5 mg perorálně
v jednorázové dávce)




Ostatní benzodiazepiny (např.


V nezávislé publikované
studii, Midazolam AUC0-∞
↑ 3,7násobek

V nezávislé publikované
studii, Midazolam Cmax ↑
3,8 násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑
10,3násobek

I když nebylo zkoumáno,
Doporučuje se zvážit
snížení
dávky benzodiazepinů

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
triazolam, alprazolam) je pravděpodobné, že
vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace ostatních
benzodiazepinů
metobolizovaných CYP3Aa vede k prodloužení
sedativního účinku.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]


Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)





Everolimus
[také substrát P-gP]





Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)










Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)




V nezávisle publikované
studii,
Sirolimus Cmax ↑6,6-
násobek
Sirolimus AUC0−∞ ↑ násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol významně
zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.


Cyklosporin Cmax ↑ 13 %
Cyklosporin AUCτ ↑70 %













Takrolimus Cmax ↑ 117 %
Takrolimus AUCt ↑ 221 %




Současné podání
vorikonazolu
a sirolimu je
kontraindikováno (viz
bod
4.3)

Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu
se nedoporučuje, protože
se předpokládá, že
vorikonazol významně
zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4)-

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů
již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu
jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při
vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku
podle

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů
již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu
původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat.
Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při
vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu
pečlivě
sledovat a dávku podle
potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]


Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)




V nezávisle publikované
studii,
Oxykodon Cmax ↑
1,7násobek
Oxykodon AUC0−∞ ↑
3,6násobek

Je třeba zvážit snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících
opioidů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např.
hydrokodon).
Může být nezbytná častá
monitorace nežádoucích
účinků spojených s
podáváním
opioidů.

Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑
31 %
R-methadon (aktivní) AUCτ
↑ 47 %
S-methadon Cmax ↑ 65 %
S-methadon AUCτ ↑ 103 %
Doporučuje se častá
monitorace nežádoucích
účinků a toxicity
související
s methadonem, včetně
prodloužení QT intervalu.
Může být nezbytné snížení

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
dávky methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva a
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)



Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)







S-Ibuprofen Cmax ↑ 20 %
S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑
100%



Diklofenak Cmax ↑ 114 %
Diklofenak AUC0−∞ ↑
78 %


Doporučuje se časté
sledování
nežádoucích účinků a
toxicity
související s užíváním
NSAID.
Může být nezbytné snížení
dávky NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116 %
Omeprazol AUCτ ↑ 280 %
Vorikonazol Cmax ↑ 15 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 41 %



Další inhibitory protonové
pumpy,
které jsou substráty
CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může
vést ke zvýšeným
plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky
vorikonazolu se
nedoporučuje.


Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů
již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku
omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ %
Ethinylestradiol AUCτ ↑
61%
Norethisteron Cmax ↑ 15 %
Norethisteron AUCτ ↑ 53 %
Vorikonazol Cmax ↑ 14 %
Vorikonazol AUCτ ↑ 46 %
Kromě sledování
nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]


Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, se současně
podaným naloxonem)






V nezávisle publikované
studii,
Alfentanil AUC0−∞ ↑
6násobek

Mělo by být zváženo
snížení
dávky alfentanilu,
fentanylu a
jiných krátkodobě
působícíchopioidů se
strukturou podobnou
alfentanilu a
metabolizovaných cestou

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)


V nezávisle publikované
studii,
Fentanyl AUC0−∞ ↑
1,34násobek
CYP3A4 (např.
sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování
respiračního útlumu
a dalších nežádoucích
účinků spojených s
podáváním
opioidů
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
je pravděpodobné, že
vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace
statinů metabolizovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo
snížení dávky statinů. .
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky
zkoumáno,
je pravděpodobné, že
vorikonazol
zvyšuje plazmatické
koncentrace
sulfonylurey a může vyvolat
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Je
třeba zvážit snížení dávky
derivátů sulfonylurey
Vinka alkaloidy (např.,
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je
pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje
plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může
vyvolat neurotoxicitu.
Je třeba zvážit snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno.
In vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů
HIV proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu
může být inhibován
inhibitory HIV proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být
nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno.
In vitro
studie naznačují, že
metabolismus
vorikonazolu a
metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být
nezbytná
úprava dávky.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může
být indukován NNRTI.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a
zvýšit riziko nežádoucích
účinků (pseudotumor
cerebri, hyperkalcemie).
Během léčby
vorikonazolem a po jejím
ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18 %
Vorikonazol AUC τ ↑ 23 %
Žádná úprava dávky
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gP ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC τ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC τ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUC τ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika


Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)



Vorikonazol Cmax
a AUC τ ↔

Vorikonazol Cmax a
AUC τ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo
azithromycin není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová
Cmax ↔
Kyselina mykofenolová
AUC τ ↔
Žádná úprava dávky
Kortokosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax ↑ 11 %
Prednisolon AUC0−∞ ↑
34 %


Žádná úprava dávky


Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně
inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a
intranazálních

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického
průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podaní
kortikosteroidů) mají být
pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry
nadledvin, a to během
léčby i po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod
4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ
↔
Žádná úprava dávky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek
Voriconazole Teva během těhotenství používat.

Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem
Voriconazole Teva je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána žádná porucha zhoršení fertility u samic a samců potkanů
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a
reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo
světloplachosti. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti,
jako je řízení dopravních prostředků a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích a 270 dospělých ve studiích
profylaxe). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty
s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními
mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé
dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,

průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolest
břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky
a jejich kategorie četnosti u 1873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270)
studiích, podle jednotlivých orgánových systémů.
Kategorie četností jsou vyjádřeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥
1/1000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů
nelze určit).

V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:
Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
sinusitida pseudomembranóz
ní
kolitida

Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
spinocelulárn
í
karcinom
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby)*
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóz
a1,
pancytopenie,
trombocytope
n
ie2,
leukopenie,
anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopati
e, eosinofilie
diseminovaná
intravaskulárn
í
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivit
a
anafylaktoidní
reakce

Endokrinní insuficience
kůry
hypertyreóza

Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
poruchy nadledvin,
hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
periferní
edém
hypoglykemie
,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
úzkost,
insomnie,
agitovanost,
stav
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy
křeče,
synkopa, třes,
hypertonie3,
parestézie,
somnolence,
závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramido
vá porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
hypestézie,
dysgeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka zhoršené
viděníretinální
krvácení
porucha
optického
nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie
optického
nervu, zákal
rohovky


Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční
poruchy
supraventriku
l
ární arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení
QT intervalu
na
elektrokardiog
torsades de
pointes,
kompletní
atrioventrikulá
rní blokáda,
blokáda
raménka
Tawarova,
nodální


Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
ramu,
supraventrikul
ární
tachykardie
rytmus
Cévní poruchy hypotenze,
flebitida
tromboflebitid
a,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom
akutní
dechové tísně,
otok plic

Gastrointestinál
ní poruchy

průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie,
zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritid
a, glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
abnormáln
í
funkční
jaterní
test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie
,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapuló
zní vyrážka,
pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
Syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
makulózní
vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyri
e, erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
kožní výsev,
léková reakce
s eozinofílií a
systémovými
příznaky
(DRESS)kožní lupus
erythematode
s
*e
phelides*
lentigo*
Poruchy
svalové a
kosterní
bolest zad artritida periostitida*

Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy
ledvin a
močových cest
akutní selhání
ledvin,
hematurie
renální
tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na
hrudi, otok
obličeje11,
astenie,
třesavka
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření zvýšená
hladina
kreatininu
v krvi
zvýšená
hladina urey
v krvi,
zvýšená
hladina
cholesterolu
v krvi


*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) v souvislosti s léčbou vorikonazolem velmi častá. Toto postižení zraku bylo
přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo
pozorováno
dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek
vorikonazolu. Postižení zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo

spojováno s dlouhodobými následky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (bod
4.4).


Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofílií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod
4.4).
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Voriconazole Teva vysadit. Byly hlášeny fotosenzitivní reakce, jako jsou ephelides, lentigo
a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení transamináz na více než 3x ULN (jež nebylo nutně spojeno s nežádoucím
účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18 % (319/1768) u dospělých
jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jímž byl podáván vorikonazol souhrnně z terapeutických nebo
profylaktických důvodů. Abnormality jaterních
testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních
hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně
ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším
závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k
úmrtí (viz bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné invazivní mykotické infekce (IMI) bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu
v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem.
Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u
50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až
< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých).
Postmarketingová data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s
dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytému) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let
zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich
možno vyloučit souvislost s vorikonazolem):
fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních
enzymů (1), vyrážka (1) a edém papily (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh
hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu z organismu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití – Triazolové deriváty

ATC kód: J02A C
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem

ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než
k různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml), (v uvedeném pořadí).
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány


Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď
byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans,
druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené
počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S.
apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované
případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.


Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida a Aspergillus spp.

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace MIC (mg/l)
≤ S (citlivé) > R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů
k antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány na citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a
jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je
zajištěna jeho dostatečná expozice.“
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy

byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou
mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg
každých 12 hodin po dobu minimálně sedmi dnů. Poté by mohla být léčba převedena na perorální
formu
v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-
85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou
vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.
Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém
okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu
a 71 % v režimu amfotericinu B následovaného flukonazolem.

Hodnocení vyšetřujícího o úspěšném výsledku
v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.
Časový okamžik Vorikonazol
(N=248)
Amfotericin B→
flukonazol (N=122)

EOT 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi
druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla
předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u
24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non
albicans byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných,
částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o
citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:
Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.
Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, jeden infekci dutin a 3 měli diseminovanou infekci. Další čtyři
pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u
dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.


V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
N = Itrakonazol
N = Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti
(CI)
P-
hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,profylaxe hodnoceným
lékem

Přežilo do dne 180 184 (82,1%) (81,7%)
0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,Rozvinula se prokázaná
nebo
pravděpodobná IMI do dne
(1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,Rozvinula se prokázaná
nebo
pravděpodobná IMI do dne
(0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,Rozvinula se prokázaná
nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML
Cíle studie Vorikonazol
(N = 98)
Itrakonazol
(N = 109)
Rozdíl
v procentuálních
podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy
Cíle studie Vorikonazol
(N = 125)
Itrakonazol
(N = 143)
Rozdíl v procentuálních
podílech a
95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37, 1%) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI

Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku
po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů,
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidémie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o
recidivu předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC)
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra
globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady)
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5.1, 4.8 a 8.2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst QTc ≥ 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při i. v. dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých

ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k
hromadění při
podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u
většiny jedinců dosáhne 6. dne.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace
vorikonazolu u všech těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců
se slabým
metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a japonské
populace ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolizmem průměrně 4krát vyšší než u
jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace z organismu
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce 200 mg dosahuje přibližně hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45 let). V téže studii nebyly mezi
zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly
v hodnotách Cmax a AUCτ.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší jedinci
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let) hodnota Cmax o
61 % a hodnota AUCτ o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné
rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (≥ 65 let) a
zdravými mladými ženami (18- 45 let).
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a
26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Opakované intravenózní
podání
3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (s použitím prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně bylo hodnoceno ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u
dětí po intravenózní udržovací dávce 4, respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých po intravenózní dávce 3, respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u
dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.
Systémové expozice vorikonazolu u většiny adolescentních pacientů byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by adolescenti ve věku 12-14 let, vážící
méně
než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s mírnou
(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <
20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na plazmatické bílkoviny byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin
podobná.
(Viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x
denně, a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších,
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace
a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval
perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově
specifickými mechanismy
, včetně snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky
pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení
fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při
podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon KPředbobtnalý kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171)
Glycerol 85%

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC / Al blistry: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
PVC / Al blistry: 2x1, 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 98x1 nebo 100x1 potahovaných
tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

26/358/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.11.2013 / 3. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6.