Voraxaze

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF09.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Glukarpidáza je rekombinantní bakteriální enzym, který hydrolyzuje karboxylový koncový zbytek
glutamátu z kyseliny listové a strukturně příbuzných molekul, jako je například MTX. Glukarpidáza
přeměňuje MTX na jeho neaktivní metabolity DAMPA a glutamát. Vzhledem k tomu, že DAMPA i
glutamát jsou metabolizovány játry, poskytuje glukarpidáza alternativní cestu eliminace MTX u
pacientů s poruchou funkce ledvin během léčby vysokými dávkami MTX.
Vzhledem ke své velké molekulové velikosti glukarpidáza neprochází buněčnou membránou, a proto
nepůsobí proti intracelulárním antineoplastickým účinkům vysokých dávek MTX.
Klinická účinnost
Účinnost glukarpidázy byla hodnocena ve čtyřech otevřených multicentrických studiích, které byly
provedeny v rámci tzv „compassionate use“, s jedním ramenem a u pacientů se zpožděnou eliminací
MTX v důsledku renální dysfunkce. Jako primární cílový parametr v klinických studiích bylo klinicky
významné snížení MTX. Pacient byl považován za pacienta, který dosáhl CIR, pokud všechny centrálně vyhodnocované
plazmatické koncentrace HPLC MTX po první dávce glukarpidázy byly ≤ 1 μmol/l.
Ve studii 001 bylo v bezpečnostní populaci 44 pacientů a pacientek 10 – 78 lets centrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 85,7 % Ve studii 002 bylo v bezpečnostní populaci 214 pacientů a pacientek – 82 lets centrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 54,8 % Ve studii 003 bylo v bezpečnostní populaci 69 pacientů a pacientek – 71 letcentrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 66,7 % Ve studii 006 bylo v bezpečnostní populaci 149 pacientů a pacientek 10 – 78 let27 pacientů s centrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 51,9 % Celkem 169 pacientů bylo zařazeno do sdružené populace s centrálně vyhodnocovanou HPLC MTX a
dostalo medián počáteční dávky 50 jednotek/kg přetrvávala až 8 dní. Do 15 minut po podání glukarpidázy došlo k mediánu snížení koncentrace MTX
o > 98 %.
Rebound fenomén dvojnásobek nadiru po glukarpidázevyhodnocovanou HPLC MTX. Celkem polovina pacientů s reboundem fenoménem měla maximální
absolutní zvýšení koncentrace MTX mezi 1 a 2 μmol/l a pouze u 1 pacienta bylo zvýšení > 10 μmol/l
10,53 U/kgdostali druhou dávku glukarpidázy, došlo k mediánu snížení koncentrace MTX o 84 % a 2 dosáhli
CIR.
Ze 410 pacientů v souhrnné populaci hodnotitelné z renálního hlediska jednou hodnocena funkce ledvin po glukarpidázeběžná kritéria toxicity sérového kreatininu stupeň 0 nebo 1. V populaci hodnotitelné z renálního hlediska došlo k 3,5násobnému zvýšení
průměrné koncentrace sCr z hodnoty před podáním MTX na výchozí stav před podáním glukarpidázy
0,24 mg/dl za tři dny258 pacientů, u nichž bylo možné vypočítat počet dnů do zotavení, byl medián doby do zotavení
12,5 dne Pediatrická populace
Souhrnná databáze klinické bezpečnosti glukarpidázy zahrnuje údaje o 232 pacientech ve věku do
17 let. V rámci populace s centrálně vyhodnocovanou HPLC MTX dosáhlo CIR 0 % věku ≥ 28 dní až < 2 roky podskupinách došlo do 15 minut po podání glukarpidázy k mediánu snížení koncentrace MTX o ≥
95 %.
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován a z etických důvodů nebylo možné získat úplné
informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky
každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle
potřeby aktualizován.