sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Virten 245 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili
fumaras).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 164 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Modré, oválné bikonvexní potahované tablety o rozměrech 17,3 mm x 8 mm, na jedné straně je
vyraženo „CL 77“ a druhá strana je hladká.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HIV-1 infekce
Přípravek Virten je indikován, v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, k léčbě
dospělých, infikovaných virem HIV-1.

Přínos tenofovir-disoproxilu k léčbě infekce HIV-1 u dospělých je založen na výsledcích jedné studie
s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (> 100 000 kopií/ml) a studiích,
kde byl tenofovir-disoproxil přidáván ke stabilní původní terapii (hlavně terapii trojkombinací)
u pacientů již léčených antiretrovirotiky, u kterých došlo k časnému virologickému selhání
(< 10 000 kopií/ml, s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml).

Přípravek Virten je také indikován k léčbě dospívajících infikovaných virem HIV-1 s rezistencí
k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 12 až < 18 let.

Rozhodnutí o použití přípravku Virten k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky
je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Infekce virem hepatitidy B
Přípravek Virten je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:

• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale
zvýšenými sérovými hladinami alaninaminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným
aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz bod 5.1).

• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1),

• s jaterní dekompenzací (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Přípravek Virten je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let:

• s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního
systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT a
histologickým průkazem středně závažného až závažného zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.

Dávkování
HIV-1 a chronická hepatitida B
Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Virten k léčbě infekce HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je
245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů (dospívajících) vycházet z pečlivého zvážení potřeb
jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity (viz bod 4.4).
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a
u pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně
12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti
HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsíců), nebo do
sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat
sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby byl detekován jakýkoliv pozdější virologický relaps.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do evidentní ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní
virologické suprese (tj. po době alespoň 3 let) za předpokladu, že se po přerušení léčby
pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.

Pediatrická populace
Tenofovir-disoproxil je rovněž dostupný jako granule k léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B
u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let a jako tablety se slabší sílou k léčbě infekce HIV-1 a
chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 6 až < 12 let (viz bod 5.1). Další informace
naleznete v souhrnech údajů o přípravku pro tenofovir-disoproxil 33 mg/g granule a tenofovir-
disoproxil 123 mg, 163 mg a 204 mg potahované tablety.
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 ani u dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Virten a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Virten s jídlem a vrátit se k doporučenému
režimu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Virten a uplynulo více než 12 hodin od
doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Virten, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Virten, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.

Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje
o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxil se proto má používat u dospělých pacientů
s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko.
U dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů, se
doporučuje podávání tenofovir-disoproxilu ve formě granulí o koncentraci 33 mg/g, aby se dosáhlo
snížení denní dávky tenofovir-disoproxilu. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro
tenofovir-disoproxil 33 mg/g granule.

Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)
Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)
U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxil ve formě granulí, je možné použít přípravek
Virten v prodloužených intervalech mezi dávkami. Na základě modelů farmakokinetických údajů
s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se může
použít podávání 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin, které však nebylo v klinických
studiích potvrzeno. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a
funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti
U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxil ve formě granulí a pro které není k dispozici
jiná dostupná léčba, je možné použít přípravek Virten v následujících prodloužených intervalech mezi
dávkami:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72 - 96 hodin
(dávkování dvakrát týdně).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
cyklu hemodialýzy*.

Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití přípravku Virten není optimální a může mít za následek
zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je nutné pečlivě monitorovat klinickou
odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

* Obecně se předpokládá týdenní dávkování tři hemodialýzy týdně, každá v trvání přibližně čtyři
hodiny nebo kumulativní hemodialýza po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu
< 10 ml/min.

Pediatrická populace
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz bod 4.4).

Poruchy funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Virten u pacientů s chronickou hepatitidou B současně
infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky
exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Způsob podání
Tablety přípravku Virten se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

Tenofovir-disoproxil je dostupný rovněž ve formě granulí pro pacienty s obtížemi při polykání
potahovaných tablet. Výjimečně však můžou být potahované tablety přípravku Virten podávány po
rozpuštění tablety v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu
v souladu s národními doporučeními.

Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Virten se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil
nebo tenofovir-alafenamid.
- Virten se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérové hladiny
fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u
pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější
sledování funkce ledvin.

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l)
nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
(viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla
pod 50 ml/min nebo sérové hladiny fosfátů klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), má se také zvážit
přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit
v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu,
vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a
nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovými faktory pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více
NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván
s NSAID, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými („boosted“) inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin.
U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními
rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT1) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický
léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a
částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz
bod 4.5).

Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů
s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené
míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje.
Pokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD).
U pacientů infikovaných HIV ve 144. týdnu kontrolované klinické studie, srovnávající tenofovir-
disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud
neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem 144 týdnů. Pokles BMD
v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V dalších studiích (prospektivních a průřezových) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno
u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný
inhibitor proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a
omezení dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin
mají být u pacientů s osteoporózou kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné
terapeutické režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují pochybnosti. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).

Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) mají být vyhodnoceny před léčbou a sledovány
během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při poruše funkce ledvin
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů
< 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality,
má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté
(viz bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů nutné pozorně sledovat hepatobiliární a ledvinové parametry.

Exacerbace hepatitidy
Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a
vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může
u některých pacientů vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným
onemocněním jater zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením
koncentrace sérového bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi
vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě
sledováni.

Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy u pacientů s jaterní dekompenzací
i fatální.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má
u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást
vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně
chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral
therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat
obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo
přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být
součástí clearance HBV bhem terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat).
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem
nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie,
hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou
takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova
choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy
se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Potahované tablety Virten obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
proto tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Virten se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Virten se nemá podávat současně s adefovir dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto
zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže
(nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteázy
Atazanavir/ritonavir
(300 q.d./100 q.d)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%

Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d)
Lopinavir/ritonavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
Didanosin Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu má za
následek 40-60% zvýšení
systémové expozice didanosinu
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu. Vzácně byly
zaznamenány případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy fatální.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu v denní
dávce 400 mg bylo spojováno
s výrazným snížením počtu buněk
CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující
hladinu fosforylovaného (tj. aktivního)
didanosinu. Snížení dávky didanosinu
na 250 mg současně podávané s
tenofovir-disoproxilem mělo za
následek vysoký výskyt virologického
selhání v rámci několika testovaných
kombinací léčby infekce HIV 1.
Adefovir-dipivoxil AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat
současně s adefovir dipivoxilem (viz
bod 4.4).
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg
q.d.)Ledipasvir:
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití
s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla stanovena.

Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato kombinace
podávána s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin (viz
bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59%
Zvýšené koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití
s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla stanovena.

Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, může tato kombinace být
podávána s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin (viz
bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163%
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
dolutegravir (50 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115%
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 39%
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
atazanaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla stanovena.

Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓28%
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla stanovena.

Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 52%
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
lopinaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem
nebo kobicistatem) nebyla stanovena.

Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
raltegravir
(400 mg b.i.d) +
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑ 70%
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑ 121%
V případě současného podávání
sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu
se očekává pokles plazmatických
koncentrací velpatasviru. Současné
podávání sofosbuviru/velpatasviru
s režimy obsahujícími efavirenz se
nedoporučuje.
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/25 mg/2450 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑ 84%
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)3 +
darunavir (800 mg q.d.) +
ritonavir (100 mg q.d.) +
emtricitabin/tenofovir
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%

Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑ 47%
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
a darunaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/
voxilaprevirem a přípravkem
optimalizujícím farmakokinetiku
(např. ritonavirem nebo kobicistatem)
nebyla stanovena.
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin (viz bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
(dávka v mg)
Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání s 245 mg tenofovir-
disoproxilu
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔
Není nutná žádná úprava dávkování.
Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné
výsledky.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaného ritonavirem), methadonem, ribavirinem,
rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo
k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují
žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxilu v těhotenství
lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám,
v kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil (245 mg) jednou denně ve 28. až 32. týdnu těhotenství a 1.
až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby matky infikované HIV nekojily své děti, aby nedošlo
k přenosu HIV na kojence.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho
syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám).
U pacientů užívajících přípravek Virten se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1 % dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
(5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří dostávali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po dobu 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po
dobu 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater, kteří byli léčeni
tenofovir-disoproxilem 245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215).
Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu
s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle
Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml/min/1,73 m2 (podle rovnice stanovené na základě vlivu
diety u onemocnění ledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby
byl meziroční pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, hlášený u pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem, -1,41 ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za
rok (podle rovnice MDRD).

Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve
které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo emtricitabin s tenofovir-disoproxilem
(n = 45) nebo entekavir (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, 4 %
(2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 14 % (3/22)
ze skupiny s entekavirem selhání tolerance. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-
disoproxilem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině
s tenofovir-disoproxilem, 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla
18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní k lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii (GS-US-174-0121), ve které užívalo 280 pacientů rezistentních k lamivudinu tenofovir-
disoproxil (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxil (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly
identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou
uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh

Frekvence Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieFrekvence Tenofovir-disoproxil
Méně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladiny aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)1, 2, myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
Vzácné: akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: únava
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není
přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle
statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Virten může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz
body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie obvykle ustoupila nebo
se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance
kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy
funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním
HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení
funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi
(viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená
doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa
(viz bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty
u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT
byl 8 týdnů a stav se normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie
GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo
placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz
bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo
Z-skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů
dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří
byli převedeni na tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří byli léčeni v režimu obsahujícím
stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-(medián expozice tenofovir-disoproxil 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli
renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky
odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm
pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři
z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení
léčby tenofovir-disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 12 až < 18 let), kteří po dobu 72 týdnů
dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované
studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 až < 12 let), kteří
po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 60) nebo placebo (n = 29). Nežádoucí
účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový
přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD.
BMD. Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Virten se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta monitorovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3)
a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil
je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
(nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-
difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W,
vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož
< 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza
izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-
disoproxilu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu
z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg
oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil
byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů
(2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za
selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80 %,
resp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %,
resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině
stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna
od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a
+283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována
konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.

Mutace K65R se objevila u poněkud vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo
lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až
1,5 mol/l s hodnotami CC50 (50% cytotoxické koncentrace) > 100 mol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
(viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistentcí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a
léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně
většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
(definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózy) (viz tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 (HBeAg negativní
pacienti)
Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní
pacienti)
Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-dipivoxil
10 mg
n = Kompletní
odpověď (%)a
71* 49 67* Histologie
Histologická
odpověď (%)b
72 69 74 Medián snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
(log10 kopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)

93*


76*

ALT (%)
Normalizované
ALTd



68*

Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/sérokonverze

neuplatňuje se

neuplatňuje se


HBsAg
Ztráta/sérokonverze
0/0 0/0 3*/1 * p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre
nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce
(limit of detection, LOD) testu.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
(< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; limit kvantifikace testu HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání
s adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro adefovir-
dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxil byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a
pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální hladinou ALT (n = 21) a
abnormální hladinou ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno
lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy
dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud
neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální
hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve výchozím stavu
dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby
na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržovací léčbě tenofovir-disoproxilem (viz
tabulky 4 a 5 níže) přetrvávaly.

Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b e
192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j m
384p
HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)
Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/séro-
konverze

neu
plat
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se

neu
plat
ňuje
se

neu-
plat-
ňuje
se
HBsAg
Ztráta/séro-
konverze
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii
před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího
uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil 245 mg
n = Týden 96b e
h
240j m
384o 96c 144f 192i k
288n 384p
HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizované
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie (%)
HBeAg
Ztráta/séro-
konverze

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/
HBsAg
Ztráta/séro-
konverze
5/
8/
6g
11/
8g
11/
8l
12/
8l
15/
12l
6/
8/
7g
8/
7g
10/
10l
11/
10l
13/
11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii
před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby,
jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po
přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných
po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly
k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže).
Devadesát pět procent (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů
s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
(Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6)
nezaznamenalo 26 % (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi
cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-0102
(HBeAg negativní pacienti)
Studie 174-0103
(HBeAg pozitivní pacienti)
Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 125d
Tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 176c
Přechod z adefovir-
dipivoxilu 10 mg na
tenofovir disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b (%)
[130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater
(chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem
17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-
disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg
u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu
u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
(n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo
61 % pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106)
u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií (HBV DNA
≥ 1 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu
bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů
k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; limit kvantifikace
testu HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je
obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45)
a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent % (19/45)
pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již
dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené
s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů ze skupiny léčené tenofovir-disoproxilem
a 94 % (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem hodnotu HBV DNA
< 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem, (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
n = Selhání tolerance (trvalé
přerušení léčby z důvodu
nežádoucího účinku, který
se objevil během léčby)
n (%)a
(7 %) 2 (4 %) 2 (9 %)
Potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti
výchozímu stavu nebo
potvrzená hladina sérového
fosfátu < 2 mg/dl
n (%)b
(9 %) 3 (7 %) 1 (5 %)
HBV DNA n (%)
< 400 kopií/ml
n (%)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALT n (%)
Normální hladina ALT
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
≥ 2bodové snížení v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
n (%)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Průměrná změna v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve skóre
MELD (Model for End-
Stage Liver Disease, Model
pro terminální stadium
onemocnění jater) oproti
výchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu
s tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA
< 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280)
s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy
rezistence k lamivudinu (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu
mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny
s emtricitabinem plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi
oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 %
bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota
ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo
normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny
s tenofovir-disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25 %) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12 %)
došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do
skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19 %) ke ztrátě HbeAg a
u 7 z 68 pacientů (10 %) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. U dvou pacientů
randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne
k anti-HBs sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBe sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních
(GS-US-1740103, n = 176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou
léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144.
(n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-
disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních
(GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou
léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144.
(n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-
disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými
s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu
až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna
žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro
pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) na konci jejich léčby tenofovir-disoproxilem. Z toho byly
k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů.
U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů
s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil ). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6),
v 72. týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři
pacientů (včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie)
dostávalo nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou
tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-[placebo]-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve
144. týdnu (n = 7) a ve 192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV u pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxil, u 9 z 10 pacientů, kteří měli v plazmě HBV
DNA >400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48. týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci
s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů.
V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu
(n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře
a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl
ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA
≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených
sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52)
nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale
mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou
perorální nukleozidovou/nukleotidovou léčbou infekce HBV neobsahující tenofovir-disoproxil
(> 16 týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo
HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině
užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32),
včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). Devadesát pět procent pacientů dosud neléčených
nukleosidy/nukleotidy, 84 % pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů
rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již
léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28)
imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve
skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA
< 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené
tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů
ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil ): 86,5 % (45/52) pacientů ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi
pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem (skupina
PLB-tenofovir-disoproxil): 74,1 % (40/54) pacientů ve skupině PLB-tenofovir-disoproxil mělo ve
192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní na
začátku studie, a 100,0 % (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg negativní.
Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil a PLB-tenofovir-
disoproxil (37,5 %, resp. 41,7 %) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs.

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 uvádí tabulka 8:

Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Začátek studie 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil/tenof
ovir-disoproxil
PLB/
tenofovi
r-
disoprox
il
Tenofovir-
disoproxil/tenof
ovir-disoproxil
PLB/tenofo
vir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil/tenof
ovir-disoproxil
PLB/
tenofovi
r-
disopro
xil
Průměrné
Z-skóre
BMD
bederní
páteře (SD
)a
−0,(0,762)
-0,(0,806)
-0,(0,852)
-0,(0,893)
-0,(0,946)
-0,(0,920)
Změna
oproti
průměrné
mu
Z-skóre
BMD bed
erní páteře
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,06 (0,320) 0,10 (0,378) 0,02 (0,548) -0,10 (0,543)
Průměrné
Z-skóre
BMD celé
ho těla
(SD)a
−0,(1,110)
−0,(0,859)
−0,(1,077)
−0,(0,916)
−0,(0,934)
−0,(0,942)
Změna
oproti
průměrné
mu
Z-skóre
BMD celé
ho těla
(SD) na
začátku
studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se −0,16 (0,355) 0,09 (0,349) -0,16 (0,521) -0,19 (0,504)
Alespoň
6% pokles
BMD
bederní
páteřeb
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 1,9 % (1 pacient) 0 % 3,8 % (2 pacienti)
3,7 %
(2 pacie
nti)
Alespoň
6% pokles
BMD
celého
tělab
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 0 % 0 % 0 %
1,9 %
(1 pacie
nt)
Průměrný
nárůst
BMD
bederní
páteře v %
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný
nárůst
BMD
celého těla
v %
Neuplatňuje se Neuplatňuje se 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %
a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let
s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml
(~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT >1,5násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal). V 48.
týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a
% (2 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 %
pacientů (38 z 58) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu
ALT v porovnání s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině
léčené tenofovir-disoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48.
týdnu sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří
dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní,
v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 %
(3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml
(69 IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve
skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %)
s nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do
skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D
(55 %).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie a ve 48. týdnu


Začátek studie 48. týden
Tenofovir-
disoproxil/tenofovir-
disoproxil
PLB
Tenofovir-
disoproxil/tenofovir-
disoproxil
PLB
Průměrné Z-skóre BMD
bederní páteře (SD)a
0,(0,977)
-0,(1,229)
-0,(0,983)
-0,(1,234)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře (SD)
na začátku studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,12 (0,411) 0,14 (0,330)
Průměrné Z-skóre
BMD celého těla (SD)a
0,(0,743)
−0,(1,497)
−0,(0,939)
0,20
(1,299)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla (SD) na
začátku studiea
Neuplatňuje se Neuplatňuje se −0,18 (0,334) 0,229 (0,446)
Alespoň 4% pokles BMD
bederní páteřeb Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se
18,3 %
(11 pacient)
6,9 %
(2 pacienti)
Alespoň 4% pokles BMD
celého tělab Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se
6,7 %
(4 pacienti) 0 %
Průměrný nárůst BMD
bederní páteře v %b Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se 3,8 % 7,6 %
Průměrný nárůst BMD
celého těla v % Neuplatňuje se
Neuplatňuje
se 4,5 % 8,9 %
a Z-skóre BMD dostupná pouze u omezeného souboru pacientů s odpovídajícími referenčními údaji
b Sekundární cílový parametr do 48. týdne

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty
Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml, resp. 64,4 (39,4 %) ng/ml.
Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a
během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40 % a Cmax přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle s mediánem
Cmax v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu
spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru na
proteiny plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly
pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl žádný
účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6 %), ale
statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70 - 80 % dávky v nezměněném
stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální
clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra
glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace
tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje
multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
(ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD)
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím
u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla
podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně (v tabletách nebo
granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických
pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších
12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při
CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při
CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí
ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 (12 %) ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp.
15 985 (45 %) ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami,
by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce
ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD)
(CrCl < 10 ml/min), kteří potřebují hemodialýzu, podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi
dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty
AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu
(viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.a 4.4).

Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg
tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
(koeficient odchylky v %) hodnoty Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 (43,5 %) ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 (44,0 %) ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných
fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití, zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (opice) a snížená
kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se
vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
(≥ 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty.
Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát (E572)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Předbobtnalý škrob

Potahová vrstva tablety
Triacetin (E1518)
Hypromelosa (E464)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky je 30 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s PP dětským bezpečnostním uzávěrem, která
obsahuje 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

Velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička obsahující (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 148 00 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/205/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 12.