Viekirax

Farmakokinetické vlastnosti kombinace přípravku Viekiraxsdasabuvirembyly hodnocenyuzdravých
dospělých subjektů ausubjektůschronickou hepatitidou C. Tabulka 20ukazuje průměrnou Cmax
aAUC přípravku Viekirax 25mg/150mg/100mgjednou denněsdasabuvirem250mgdvakrát denně
po opakovaných dávkách podávanýchsjídlem zdravým dobrovolníkům.
Tabulka 20. Geometrické průměry Cmax, AUC opakovaných dávek přípravku Viekirax 150mg/
100mg/25mgpodávaných jednoudenněsdasabuvirem250mgdvakrát denněsjídlemzdravým
dobrovolníkům
Cmax Ombitasvir127Ombitasvir, paritapreviraritonavir byly absorbovány po perorálním podánísprůměrným Tmax
přibližně 4 až 5 hodin. Zatímco se expozice ombitasviru zvýšily úměrně dávce, zvýšení expozice
paritaprevirua ritonaviru bylo větší než úměrné dávce.Akumulace je minimálníuombitasviru
apřibližně 1,5–2násobnáuritonaviru a paritapreviru. Rovnovážného farmakokinetického stavu
ukombinace se dosáhne po přibližně 12 dnech podávání.
Absolutní biologická dostupnost ombitasviru a paritapreviru bylapřibližně 50%při podánísjídlem
jako Viekirax.
Účinek paritapreviru/ritonaviru na ombitasvir a dasabuvir
Expozice dasabuviru sevpřítomnosti paritapreviru/ritonaviru snížily přibližněo50%až 60%,
zatímco expozice ombitasviru se zvýšilyo31–47%.
Účinek ombitasviru naparitaprevir/ritonavir a dasabuvir
Expozice paritapreviru bylyvpřítomnosti ombitasviru ovlivněny jen minimálně 27%Účinek dasabuviru na paritaprevir/ritonavir a ombitasvir
Expozice paritapreviru sevpřítomnosti dasabuviru zvýšilyo50%až 65%, zatímcouexpozic
ombitasviru nedošlo ke změně.
Vliv jídla
Ombitasvir, paritapreviraritonavir je třeba podávatsjídlem. Při všech klinických studiích se
ombitasvir, paritapreviraritonavir podávalysjídlem.
Jídlo zvýšilo expozicivporovnání se stavem nalačno.Zvýšení expozice bylopodobné bez ohledu na typ jídla svysokým nebo středním obsahem tuků1000kcalnebo kalorií.
Distribuce
Ombitasvir, paritapreviraritonavir mají vysokou vazbu na plasmaticképroteiny. Vazba na
plasmatické proteinyuosobsporuchou funkce ledvin nebo jater není výrazně pozměněna. Poměry
koncentracívkrvi vůči plasměseulidí pohybovalyvrozmezí od 0,6 do 0,8, což naznačuje, že
ombitasviraparitaprevirbyly přednostně distribuovány do plasmatického kompartmentu plné krve.
Ombitasvir se na proteiny lidské plasmy vázal přibližněz99,9%.Paritaprevirse na proteiny lidské
plasmy vázal přibližněz97–98,6%.Ritonavir se na proteiny lidské plasmy vázal více nežz99,9%.
Údaje in vitroukazují, že paritaprevirje substrátem pro lidské přenašeče vychytávání látekvjátrech,
OATP1B1 a OATP1BBiotransformace
Ombitasvi
Ombitasvir je metabolizován cestou hydrolýzy amidu, následovanou oxidativním metabolismem.Po
jednorázové dávce samostatněpodaných25mg14C-ombitasviru tvořilo původní léčivo 8,9%celkové
radioaktivityvlidské plasmě;vlidské plasměbylo identifikováno celkem 13 metabolitů.Neočekává
se, že by tyto metabolity měly antivirovou nebo jinou mimocílovou farmakologickou aktivitu.
Paritaprevi
Paritaprevirje metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 avmenší míře i CYP3A5. Po
podání jednorázové perorální dávky 200mg/100mg14C paritapreviru/ritonaviruulidí byla výchozí
látkahlavní složkouvoběhuspřibližně 90%radioaktivityvplasmě.Voběhu bylo nalezeno nejméně
menších metabolitů paritapreviru, tvořících přibližně 10%radioaktivityvplasmě.Neočekává se, že
by tyto metabolity měly antivirovou aktivitu.
Ritonavi
Ritonavir se metabolizuje převážně prostřednictvím CYP3A avmenší míře i CYP2D6. Popodání
jediné dávky 600mgperorálního roztoku 14C-ritonaviruulidíbyla téměř celá radioaktivitavplasmě
přičtena nezměněnému ritonaviru.
Eliminace
Ombitasvi
Po podání ombitasviru/paritapreviru/ritonavirusdasabuvirem či bez něho byl průměrnýplasmatický
poločas ombitasviru přibližně 21 až 25 hodin. Po podání jedné dávky 25mg14C-ombitasviru bylo
přibližně 90%radioaktivity bylo nalezeno ve stolici a 2% vmoči.Unezměněné výchozí látky bylo
88%celkové radioaktivity nalezeno ve stolici, cožnaznačuje, že hlavní cestoueliminace ombitasviru
je biliární exkrece.
Paritaprevi
Po podání ombitasviru/paritapreviru/ritonavirusdasabuvirem nebo bez něho byl průměrný poločas
paritapreviruvplasměpřibližně 5,5 hodiny. Po podání dávky 200mg14C-paritapreviruse 100mg
ritonaviru bylo přibližně 88%radioaktivity nalezeno ve stolici,somezenou radioaktivitou vmoči.Metabolismus i biliární exkrece výchozí látky přispívákeliminaci paritapreviru.
Ritonavi
Po podání ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru byl průměrný plasmatický poločas ritonaviru přibližně
4hodiny.Po podání dávky 600mg14C-ritonaviru ve forměperorálního roztoku bylo 86,radioaktivity nalezeno ve stolici a 11,3%dávky bylo vyloučeno močí.
Údajeointerakci in vitro
Ombitasviraparitaprevir neinhibují transportér organických aniontů že by inhibovaly transportéry organických kationtů relevantních koncentracích.Ritonavir neinhibuje OAT1 a neočekává se, že by inhiboval OCT2,
OAT3, MATE1 a MATE2Kvklinicky relevantních koncentracích.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studií fáze 3by 10leté zvýšení
nebo snížení věkuz54 roků expozic ombitasviru, a ≤20% změnuexpozic paritapreviru. Farmakokinetické informace pro pacienty
>75 nejsoukdispozici.
Pohlaví nebo tělesná hmotnost
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studií fáze 3mají ženy přibližně
o55%vyšší,o100%vyšší ao15%vyšší expozice ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru než muži.
Nicméně žádné úpravy dávky nejsou odůvodněny na základě pohlaví. Změna tělesné hmotnosti
o10kg ze76kg vexpozicíchombitasviru, a žádnouzměnuvexpozicíchparitapreviru. Tělesná hmotnost není
významným prediktorem expozice ritonaviru.
Rasa nebo etnický původ
Na základě údajů populační farmakokinetické analýzyzklinických studií fáze 3byuasijských
subjektů bylyexpozice ombitasviruo18–21%vyšší a expozice paritapreviruo37–39%vyšší než
uneasijských subjektů. Expozice ritonaviru byly mezi asijskými a neasijskými subjekty srovnatelné.
Porucha funkce ledvin
Změny expozic ombitasviru, paritaprevirua ritonaviruusubjektůslehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkceledvin nejsou považovány za klinicky významné.Omezené údajeupacientů
vterminálním stádiu onemocnění ledvin nenaznačují žádné klinicky významné změnyvexpozici také
vtéto skupině pacientů.Upacientůslehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkceledvin nebo
upacientůvterminálním stádiu onemocnění ledvin na dialýze není třeba dávku přípravku Viekirax
sdasabuvirem či bez něho upravovat Farmakokinetika kombinace ombitasviruvdávce 25mg, paritapreviruvdávce 150mga ritonaviru
vdávce 100mgsdasabuviremvdávce400mgči bez něho byla hodnocenausubjektůslehkou 60 až 89ml/minfunkce ledvin.
Po podání přípravku Viekirax a dasabuviru
Vporovnání se subjektysnormální funkcí ledvin byly expozice ombitasviru srovnatelnéusubjektů
slehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkceledvin. Vporovnání se subjektysnormální funkcí
ledvin byly hodnoty Cmaxparitapreviru srovnatelné, ale hodnoty AUC byly vyššío19% ulehké,
o33% ustředně těžkéao45% utěžképoruchy funkceledvin. Koncentrace ritonaviruvplasmě se
zvýšily, když se snížila funkce ledvin: hodnoty Cmaxa AUC bylyusubjektůslehkou poruchou funkce
ledvino26%až 42%vyšší,usubjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvino48%až vyšší ausubjektůstěžkou poruchou funkce ledvino66%až 114%vyšší.
Po podání přípravku Viekirax
Po podání přípravku Viekirax byly změny expozic ombitasviru, paritaprevirua ritonaviruusubjektů
slehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkceledvin podobné změnám pozorovanýmupřípravku
Viekirax při podávání společněsdasabuvirem, a nejsou považovány za klinicky významné.
Porucha funkce jate
Po podání přípravku Viekirax a dasabuviru
Farmakokinetika kombinace dávky 25mgombitasviru, 200mgparitaprevirua 100mgritonaviru
se400mgdasabuvirunebo bez něho byla hodnocenausubjektůbez HCV infekce slehkou Pugh AU subjektůslehkou poruchou funkcejater se střední hodnoty Cmaxa AUCuparitapreviru, ritonaviru
aombitasviru snížilyose subjektysnormální funkcí jater.
U subjektů se středně těžkou poruchou funkcejater se průměrné hodnoty Cmaxa AUCuombitasviru
aritonaviru snížilyo29%až 30%,resp. 30%až 33%, průměrnéhodnoty Cmaxa AUC
uparitapreviru se zvýšilyo26%až 62% vporovnání se subjektysnormální funkcí jater4.2, 4.4 a 4.8U subjektůstěžkou poruchou funkcejater se průměrnéhodnoty Cmaxa AUCuparitapreviruzvýšily
3,2 až 9,5násobně,průměrnéhodnoty Cmaxuritonaviru bylyo35%nižší a hodnoty AUC bylyovyšší a průměrnéhodnoty Cmaxa AUCuombitasviru se snížilyo68%,resp. 54% vporovnání se
subjektysnormální funkcí jater. Viekiraxa dasabuvirse protoupacientůstěžkou poruchou funkce
jater nesmípoužívatU subjektů sinfekcíHCV, vporovnání se subjekty bez cirhózy, se hodnoty AUC uparitapreviru
zvýšily 2,2 až 2,4násobně usubjektů skompenzovanou cirhózou usubjektů scirhózou stupně Child-Pugh B.
Po podání přípravku Viekirax
Farmakokinetika kombinace dávky 25mgombitasviru, 200mgparitaprevirua 100mgritonaviru
nebylausubjektůslehkou poruchou funkce jater hodnocena. Výsledky farmakokinetického hodnocení kombinace ombitasviru
vdávce 25mg, paritapreviruvdávce 200mga ritonaviruvdávce 100mgse400mgdasabuvirulze
extrapolovat na kombinaci 25mgombitasviru, 200mgparitaprevirua 100mgritonaviru.
Pediatrická populace
Farmakokinetika přípravku Viekiraxupediatrických pacientůnebyla hodnocena