Tadalafil sandoz

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód G04BE08.

Mechanismus účinku


Tadalafil je selektivní a reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin-monofosfát). Zatím co při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu
dusnatého (NO), inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento proces
vede k uvolnění hladkého svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je neúčinný bez
sexuální stimulace.

Účinky inhibice PDE5 na koncentrace cGMP v corpus cavernosum se rovněž pozorují v hladké svalovině
prostaty, močového měchýře a jejich cévního zásobování. Výsledná relaxace cév zvyšuje průtok krve, což
může být oním mechanismem, kterým se omezí příznaky benigní hyperplazie prostaty. Tyto účinky na
cévy mohou být doplněny inhibicí aferentní nervové aktivity vedoucí do močového měchýře a uvolněním
hladké svaloviny v prostatě a močovém měchýři.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá v
hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost
na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymům, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách, játrech a
jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3, enzymu
nacházejícímu se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDEse podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6,
který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než 10 násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost
Tadalafil nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot systolického
a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/resp. 0,8 mmHg), systolického a
diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/resp. 4,6 mmHg) ani významné změny
tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se 100 odstíny
žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu k PDEoproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány velmi vzácně
(<0,1%).

U mužů byly provedeny tři studie tadalafilu v dávkách 10 mg (jedna 6ti měsíční) a 20 mg (jedna měsíční a jedna 9-měsíční) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na spermatogenezi. Ve dvou
z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a koncentrace spermií
bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se změnami dalších parametrů
jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.

Erektilní dysfunkce
S tadalafilem podávaným podle potřeby byly u 1 054 doma setrvávajících pacientů provedeny tři klinické
studie s cílem definovat dobu, po kterou dochází k odpovědi na přípravek. U tadalafilu bylo v porovnání
s placebem prokázáno statisticky významné zlepšení erektilní funkce a schopnosti úspěšně vykonat
pohlavní styk až 36 hodin po podání dávky i schopnosti pacientů dosáhnout a udržet erekci k úspěšnému
pohlavnímu styku již 16 minut po podání dávky.
V 16 klinických studiích zahrnujících 3 250 pacientů, včetně pacientů s erektilní dysfunkcí různého
stupně závažnosti (mírná, středně závažná, závažná), etiologie, věku (rozmezí 21 až 86 let) a etnického


původu, byl hodnocen tadalafil podávaný podle potřeby v dávkách 2 až 100 mg. Většina pacientů hlásila
erektilní dysfunkci trvající nejméně 1 rok. V primárních studiích účinnosti provedených u obecné
populace hlásilo zlepšení erekce 81 % pacientů užívajících tadalafil v porovnání se 35 % pacientů
užívajících placebo. Pacienti s erektilní dysfunkcí ve všech kategoriích závažnosti rovněž hlásili zlepšené
erekce při užívání tadalafilu (86, 83 a 72 % u mírné, středně závažné, respektive těžké, v porovnání se 45,
42, respektive 19 % u placeba). V primárních studiích účinnosti bylo u pacientů léčených tadalafilem
75 % pokusů o pohlavní styk úspěšných v porovnání se 32 % u placeba.
Ve 12ti týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektifilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil nebo 20 mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17% u pacientů užívajících placebo.

Tadalafil v dávkách 2,5 mg, 5 mg a 10 mg podávaný jednou denně byl nejprve hodnocen ve 3 klinických
studiích zahrnujících 853 pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně závažné, závažné) v
různé věkové kategorii (od 21 až 82 let) a různých etnických skupin. Ve dvou primárních studiích
účinnosti na vzorku celkové populace byl průměrný podíl úspěšnosti pohlavního styku 57 a 67 % v
případě tadalafilu 5 mg a 50 % v případě tadalafilu 2,5 mg, v porovnání s 31 a 37 % v případě placeba.
Ve studii u pacientů se sekundární erektilní dysfunkcí při diabetu byl průměrný podíl úspěšnosti
pohlavního styku 41 a 46 % v případě tadalafilu 5 mg a tadalafil 2,5 mg, v porovnání s 28 % v případě
placeba. Většina pacientů v těchto třech studiích měla dobrou odpověď na předchozí léčbu inhibitory
PDE5 užívanými podle potřeby. V následné studii bylo 217 pacientů, kterým nebyly dříve inhibitory
PDE5 podávány, randomizováno do skupiny s podáváním přípravku tadalafil 5 mg vs. do skupiny s
placebem. Průměrné procento úspěšných pokusů o pohlavní styk na jeden subjekt hodnocení bylo 68 % u
pacientů užívajících tadalafil ve srovnání s 52 % u pacientů užívajících placebo.

Benigní hyperplazie prostaty
Tadalafil byl hodnocen ve 4 klinických studiích trvajících 12 týdnů, které zahrnovaly více než 1 pacientů se známkami a příznaky benigní hyperplazie prostaty. Zlepšení celkového skóre mezinárodních
prostatických symptomů pomocí tadalafilu v dávce 5 mg v těchto čtyřech studiích bylo -4,8, -5,6, -6,1 a -
6,3 v porovnání s -2,2, - 3,6, -3,8 a -4,2 u placeba. Ke zlepšení celkového skóre mezinárodních
prostatických symptomů došlo již za 1 týden. V jedné ze studií, která rovněž zahrnovala tamsulosin
0,4 mg jako aktivní komparátor, bylo zlepšení celkového skóre mezinárodních prostatických symptomů u
tadalafilu v dávce 5 mg -6,3, u tamsulosinu -5,7 a u placeba -4,2.

Jedna z těchto studií hodnotila zlepšení erektilní dysfunkce a známek a příznaků benigní hyperplazie
prostaty u pacientů s oběma stavy. Zlepšení mezinárodního indexu erektilní funkce v oblasti erektilní
dysfunkce a celkového skóre mezinárodních prostatických symptomů bylo v této studii 6,5 a -6,1 u
tadalafilu v dávce 5 mg v porovnání s 1,8 a -3,8 u placeba. Střední hodnota podílu úspěšných pokusů o
pohlavní styk byla 71,9 % u tadalafilu v dávce 5 mg v porovnání s 48,3 % u placeba.
Udržení účinku bylo hodnoceno v otevřené prodloužené části jedné ze studií, která prokázala, že zlepšení
celkového skóre mezinárodních prostatických symptomů pozorované po 12 týdnech bylo při léčbě
tadalafilem v dávce 5 mg uchováno po dobu až jednoho dalšího roku.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s DMD, kteří
dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě zaslepené období,


během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg nebo
placebo. U tadalafilu nebyla prokázána účinnost na zpomalení snížení pohyblivosti, měřené pomocí
primárního cíle vzdálenosti 6-ti minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená metodou
nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v porovnání s -64,m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem 0,6 mg/kg (p =
0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této studii. Celkově byly
výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem tadalafilu a s nežádoucími
příhodami (AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce Pro
informace o použití u dětí viz bod 4.2.