Sorafenib teva

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02
Sorafenib je multikinázový inhibitor, má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což bylo
prokázáno jak in vitro, tak in vivo.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň
redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v
nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru
(CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c-
KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz.
Klinická účinnost
Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
(HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).
Hepatocelulární karcinom

Studie 3 (studie 100554), mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studie fáze III se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Demografické
charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů léčených
sorafenibem a v placebo skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle ECOG škály
(výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 % vs. %), TNM klasifikaci (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadium III: 37,8 % vs.
43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1 % vs. 16,8 %; stadium C:
81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila
předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší
výsledky celkového přežití (OS) při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p =
0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s jaterním postižením Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s jaterním postižením Child-Pugh C.


Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů
s hepatocelulárním karcinomem
Parametr účinnosti Sorafenib
(n=299)
Placebo
(n=303)
p-hodnota HR
(95% CI)
Celkové přežití
(Overall Survival -
OS)
[medián, týdny (95%
CI]
46,3
(40,9; 57,9)
34,4
(29,4; 39,4)
0,00058* 0,69
(0,55; 0,87)
Doba do progrese
(Time to Progression
- TTP)
[medián, týdny (95%
CI] **
24,0
(18,0; 30,0)
12,3
(11,7; 17,1)
0,000007 0,58
(0,45; 0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = Hazard ratio (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleming 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení
Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým
hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu
(HR(OS): 0,68, p = 0,01414).
Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo
nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl poměr rizik
(hazard ratio - HR) ve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání
placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na
začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.
Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC, renal cell carcinoma)
byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie I (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s karcinomem z jasných
renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS – progression-free
survival).
Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG
performance status = 0), polovina byla v prognostické skupině s nízkým rizikem dle klasifikace
MSKCC.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebo
skupině (HR = 0,44; 95 % interval spolehlivosti: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC
prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíců u
pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebo


skupině (HR = 0,77; 95 % interval spolehlivosti: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo
okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami včetně RCC.
Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebo skupiny nebo
pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve
skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29).
Prodloužení intervalu QT

V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve srovnání s výchozí
hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během EKG monitorování po léčbě
hodnoty QTcB a QTcF >500 ms (viz bod 4.4).
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě
nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního
karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin), karcinom jater, karcinom intrahepatálních žlučových
cest (kromě hepatoblastomu) a diferencovaný karcinom štítné žlázy (viz bod 4.2, informace o
podávání dětem).