Palynziq

Pegvaliasa je PEGylovaná rekombinantní fenylalanin amoniak lyáza Anabaena variabilis a exprimovaná v bakterii Escherichia coli. Účelem PEGylace rAvPAL je snížit
schopnost imunitního systému rozpoznat bakteriální protein rAvPAL a prodloužit jeho poločas.

Farmakokinetika pegvaliasy se vyznačuje vysokou interindividuální i intraindividuální variabilitou
vzhledem k tomu, že imunitní odpověď u dospělých pacientů s PKU je značně heterogenní. Imunitní
odpověď ovlivňuje clearance a dobu do dosažení ustáleného stavu. Imunitní odpověď se stabilizuje
během 6 až 9 měsíců celkového trvání léčby.

Absorpce

Po jednorázové subkutánní dávce přičemž medián tmax je 3,5 až 4 dny ovlivněna podáním injekce do různých míst na těle u člověka není známa.

Distribuce

Průměrná hodnota a 40 mg byla 26,4 l
Biotransformace

Předpokládá se, že po buněčné absorpci se metabolismus fenylalanin amoniak lyázy uskutečňuje prostřednictvím katabolických drah a enzym je odbouráván na malé peptidy
a aminokyseliny; molekula PEG je metabolicky stabilní a předpokládá se, že dochází k jejímu
oddělení od proteinu PAL a je primárně eliminována renální filtrací.

Eliminace

Pegvaliasa je po opakovaném podání primárně eliminována imunitně zprostředkovanými mechanismy.
V klinických studiích byly zjištěny protilátky proti PAL, proti PEG a proti pegvaliase hlavně třídy IgG
a IgM. Rovněž byly pozorovány relativně nízké titry IgE. V udržovací fázi léčby se předpokládá
dosažení ustáleného stavu za 4 až 24 týdnů po zahájení podávání udržovací dávky. Průměrný eliminační poločas při dávkách 20 mg a 40 mg byl 47,3 hodiny Předpokládá se, že molekula PEG je primárně eliminována renální filtrací.

Linearita/nelinearita

Během zvyšování dávky z 20 mg/den na 40 mg/den a ze 40 mg/den na 60 mg/den bylo pozorováno
větší dávce přímo úměrné zvýšení expozice.


Zvláštní populace

Analýza údajů o koncentraci pegvaliasy z klinických hodnocení ukázala, že tělesná hmotnost, pohlaví
a věk neměly na farmakokinetiku pegvaliasy znatelný vliv. Nebyly provedeny žádné klinické studie
hodnotící vliv poruchy ledvin nebo jater na farmakokinetiku pegvaliasy.

Vztah expozice-účinek

Farmakokinetická/farmakodynamická analýza s použitím dat z fáze III prokázala vztah nepřímé úměry
mezi expozicí pegvaliase a odpovědí fenylalaninu, který by mohl být ovlivněn příjmem fenylalaninu
ve stravě. Jestliže jsou minimální koncentrace pegvaliasy s vyšším příjmem fenylalaninu ve stravě mají tendenci k vyšším hladinám fenylalaninu v krvi ve
srovnání s pacienty se stejnou koncentrací Ctrough a nižším příjmem fenylalaninu ve stravě, což
svědčí o saturaci enzymu ≥ 10000 ng/ml jsou většinou i v případě, že příjem fenylalaninu ve stravě je vysoký. Proto má být zváženo snížení dávky pegvaliasy
u pacientů trpících hypofenylalaninémií, navzdory vhodným hladinám příjmu proteinů