1/16
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Gemcitabin Ebewe 40 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje gemcitabinum 40 mg (ve formě hydrochloridu).
Jedna 5ml lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě hydrochloridu).
Jedna 25ml lahvička obsahuje gemcitabinum 1000 mg (ve formě hydrochloridu).
Jedna 50ml lahvička obsahuje gemcitabinum 2000 mg (ve formě hydrochloridu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.
pH: 2,0 – 2,Osmolalita: 270 – 280 mosmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.
Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
adenokarcinomem pankreatu.
Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může
být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.
Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po
terapii první linie založené na platině.
Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně
relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní
chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky
kontraindikovány.
2/16
4.2 Dávkování a způsob podání
Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.
Dávkování
Karcinom močového měchýře
Použití v kombinaci
Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou infuzí. Dávka má být
podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka
cisplatiny je 70 mg/m2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu.
Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je
možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.
Karcinom pankreatu
Monoterapie
Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být
opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou
čtyřtýdenní: 3 týdny je přípravek podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech
cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.
Nemalobuněčný karcinom plic
Monoterapie
Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být
opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté má následovat jeden týden bez léčby. Tento
čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je
možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.
Použití v kombinaci
Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m2 tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí
1. a 8. den terapeutického cyklu (21 dnů) v kombinaci s cisplatinou. Snížení dávek u všech cyklů nebo
u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v
dávkách mezi 75 až 100 mg/m2 jednou za 3 týdny.
Karcinom prsu
Použití v kombinaci
Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m2)
aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m2) v
30minutové nitrožilní infuzi 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u
jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Pacienti mají mít před
podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 106/l).
Karcinom ovaria
Použití v kombinaci
Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m2 podávaná
30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den
podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení
dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u
pacienta.
Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity
Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity
U pacientů užívajících gemcitabin mají být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly renálních a
jaterních funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech
nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně
3/16
platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, má být terapie
gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Další dávky nemají být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.
Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz
odpovídající Souhrny údajů o přípravku.
Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity
Zahájení cyklu
U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních
destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu pacienti mají mít absolutní počet granulocytů nejméně
1500 (x106/l) a počet krevních destiček 100000 (x106/l).
V průběhu cyklu
V průběhu cyklu mají být dávky gemcitabinu upraveny podle následující tabulky:
Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu
při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu
Absolutní počet granulocytů
(x 106/l)
Počet krevních destiček
(x 106/l)
Procento standardní
dávky Gemcitabinu
Ebewe (%)
> 1000 a > 100000 500-1000 nebo 50000-100000 <500 nebo < 50000 Vynechaná dávka*
*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně
500 (x106/l) a počtu krevních destiček 50 000 (x106/l).
Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě
karcinomu prsu
Absolutní počet granulocytů
(x 106/l)
Počet krevních destiček
(x 106/l)
Procento standardní
dávky Gemcitabinu
Ebewe (%)
≥ 1200 a >75000 1000- <1200 nebo 50000-75000 700- <1000 a ≥ 50000 <700 nebo <50000 Vynechaná dávka*
*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile
absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet krevních destiček (x106/l).
Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě
karcinomu ovaria
Absolutní počet granulocytů
(x 106/l)
Počet krevních destiček
(x 106/l)
Procento standardní
dávky Gemcitabinu
Ebewe (%)
> 1500 a ≥ 100000 1000-1500 nebo 75000-100000 <1000 nebo < 75000 Vynechaná dávka*
*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile
absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x106/l) a počet krevních destiček 100000 (x106/l).
Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace
Dávka gemcitabinu má být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě
následujících hematologických toxicit:
• Absolutní počet granulocytů < 500 x 106/l po dobu více než 5 dnů
• Absolutní počet granulocytů < 100 x 106/l po dobu více než 3 dnů
4/16
• Febrilní neutropenie
• Počet krevních destiček < 25000 x 106/l
• Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity
Způsob podání
Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě
extravazálního podání má být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacient má
být po podání pečlivě sledován.
Gemcitabin Ebewe musí být před použitím naředěn (viz body 4.2 a 6.6). K podání infuze se
doporučuje použít velké žíly, aby se zabránilo poškození cévy a extravazaci.
Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater
Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná
doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, má být gemcitabin těmto
pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Starší pacienti (> 65 let)
Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných
úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (<18 let)
Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti
nedoporučuje.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Kojení (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.
Gemcitabin Ebewe musí být před použitím naředěn (viz body 4.2 a 6.6). K podání infuze se
doporučuje použít velké žíly, aby se zabránilo poškození cévy a extravazaci.
Hematologická toxicita
Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.
U pacientů užívajících gemcitabin má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních
destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, má být
zvažována modifikace dávek přípravku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně
krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.
Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování krevního obrazu z periferní krve. U
pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena s opatrností. Podobně jako u jiné
cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem
zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.
Poruchy funkce jater a ledvin
Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná
doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, má být gemcitabin těmto
pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).
5/16
Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou,
alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci poruchy funkce jater.
Pravidelně má být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických
testů).
Souběžná radioterapie
Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo s odstupem ≤7 dnů): byla hlášena toxicita (pro více
informací a doporučení pro použití viz bod 4.5).
Vakcinace živou vakcínou
U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování
jinými živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5).
Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) s potenciálně závažnými
následky byly hlášeny u pacientů užívajících gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky. Akutní hypertenze a epileptické záchvaty byly hlášeny u většiny pacientů s PRES
užívajících gemcitabin, ale mohou se vyskytnout i další příznaky, jako je bolest hlavy, letargie,
zmatenost a slepota. Diagnóza je optimálně potvrzena pomocí magnetické rezonance (MRI). Při
použití vhodných podpůrných opatření byl PRES obvykle reverzibilní. Pokud v průběhu léčby dojde k
rozvoji PRES, má být podávání gemcitabinu úplně ukončeno a mají být zavedena podpůrná opatření,
včetně kontroly krevního tlaku a léčby záchvatů.
Kardiovaskulární poruchy
Z důvodu rizika srdečních a/nebo cévních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována
zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.
Syndrom kapilárního úniku
U pacientů, kterým byl podáván gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byl hlášen syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.8). Tento stav je obvykle
zvladatelný, pokud je včas odhalen a adekvátně léčen, ale byly hlášeny i fatální případy. Syndrom
zahrnuje systémovou kapilární hyperpermeabilitu, během které dochází úniku tekutin a proteinů z
intravazálního prostoru do intersticia. Klinické příznaky zahrnují generalizovaný edém, nárůst tělesné
hmotnosti, hypoalbuminémii, závažnou hypotenzi, akutní poruchu funkce ledvin a plicní edém. Pokud
dojde k rozvoji syndromu kapilárního úniku v průběhu léčby, má být podávání gemcitabinu přerušeno
a má být zahájena podpůrná léčba. K rozvoji syndromu kapilárního úniku může dojít během
pozdějších cyklů a v literatuře je spojen se syndromem respirační tísně dospělých.
Plicní poruchy
V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl hlášen výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je
plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). V těchto
případech má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může
napomoci zmírnění těchto stavů.
Renální poruchy
Hemolyticko-uremický syndrom
U pacientů léčených gemcitabinem byl vzácně hlášen (postmarketingová data) klinický nález
odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS) (viz bod 4.8). HUS je potenciálně život
ohrožující onemocnění. Terapie gemcitabinem má být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách
mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou
trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi
nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.
Fertilita
6/16
Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).
Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno, aby se vyhnuli početí dítěte
během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem
vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod
4.6).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).
Radioterapie
Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo s odstupem ≤7 dnů) - toxicita spojená
s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky
gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová
tkáň a cílový objem. Předklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační
potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m2 souběžně s
terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným
karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující
mukositidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami
radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm3). Následující studie, jako je studie fáze II u
nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku
v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m2, čtyřikrát) a cisplatinou
(80 mg/m2, dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších
dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při
terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.
Oddělená radioterapie (aplikovaná s odstupem >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat
nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiační recall), pokud je gemcitabin
podán více než 7 dnů před ozařováním, nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může
být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.
Radiační poškození cílové tkáně (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve
spojitosti se souběžným, tak i s pozdějším podáním gemcitabinu.
Ostatní
Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se
nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné živé oslabené vakcíny.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na
zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu tento přípravek nemá být v těhotenství
používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy mají být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění
v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto
dojde.
Kojení
Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny
nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.
Fertilita
Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).
Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno, aby se vyhnuli početí dítěte
během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem
vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.
7/16
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však,
že gemcitabin způsobuje mírnou až středně silnou ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací
alkoholu. Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby,
než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Gemcitabine Ebewe zahrnují: u
přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty
jaterních aminotransferáz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy; u přibližně 50 % pacientů proteinurie a
hematurie; u 10-40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem);
alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se
svěděním.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a
intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi
nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).
Údaje z klinických studií
Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné ( <1/10000) a není
známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit).
Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických
studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třída orgánových systémů Frekvence výskytu
Infekce a infestace Časté
• Infekce
Není známo
• Sepse
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté
• Leukopenie (neutropenie stupně 3 = 19,3 %,
stupně 4 = 6 %).
Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně
závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz
bod 4.2)
• Trombocytopenie
• Anémie
Časté
• Febrilní neutropenie
Velmi vzácné
• Trombocytóza
• Trombotická mikroangiopatie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné
• Anafylaktoidní reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté
• Anorexie
8/16
Třída orgánových systémů Frekvence výskytu
Poruchy nervového systému Časté
• Bolest hlavy
• Nespavost
• Spavost
Méně časté
• Cévní mozková příhoda
Velmi vzácné
• Posteriorní reverzibilní encefalopatický
syndrom (PRES) viz bod 4.Srdeční poruchy Méně časté
• Arytmie, převážně supraventrikulární povahy
• Srdeční selhání
Vzácné
• Infarkt myokardu
Cévní poruchy Vzácné
• Hypotenze
• Klinické projevy periferní vaskulitidy a
gangrény
Velmi vzácné
• Syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté
• Dušnost - obvykle mírná a rychle ustupující
bez nutnosti léčby
Časté
• Kašel
• Rinitida
Méně časté
• Intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)
• Bronchospazmus - obvykle mírný a
přechodný, ale může vyžadovat parenterální
léčbu
Vzácné
• Plicní edém
• Syndrom respirační tísně dospělých (viz bod
4.4)
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
• Zvracení
• Nauzea
Časté
• Průjem
• Stomatitida a ulcerace v ústech
• Zácpa
Velmi vzácné
• Ischemická kolitida
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
• Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz
(AST a ALT) a alkalické fosfatázy
Časté
• Zvýšená hladina bilirubinu
Méně časté
• Závažná hepatotoxicita, zahrnující až selhání
jater a úmrtí
Vzácné
• Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy
9/16
Třída orgánových systémů Frekvence výskytu
(GGT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
• Alergická kožní vyrážka často spojená se
svěděním
• Alopecie
Časté
• Svědění
• Pocení
Vzácné
• Závažné kožní reakce zahrnující deskvamaci a
bulózní kožní erupce
• Ulcerace
• Tvorba puchýřků a boláků
• Šupinatění kůže
Velmi vzácné
• Toxická epidermální nekrolýza
• Stevens-Johnsonův syndrom
Není známo
• Pseudocelulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté
• Bolest zad
• Bolest svalů
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté
• Hematurie
• Mírná proteinurie
Méně časté
• Renální selhání (viz bod 4.4)
• Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
• Symptomy podobné chřipce – nejčastější
příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice,
bolest svalů, slabost a anorexie. Byly hlášeny
také kašel, rýma, malátnost, pocení a problémy
se spánkem.
• Edém/periferní edém – včetně edému obličeje.
Edém je obvykle reverzibilní po ukončení
léčby
Časté
• Horečka
• Slabost
• Zimnice
Vzácné
• Reakce v místě podání injekce – obvykle
mírné povahy
Poranění, otravy a procedurální komplikace Vzácné
• Radiační toxicita (viz bod 4.5)
• Kožní reakce na ozáření (radiační recall).
Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu
Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je
gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno
se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci
s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií,
obvykle odezní po prvním cyklu.
10/16
Nežádoucí účinky stupně 3 a Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel
Počet (%) pacientů
paklitaxel
(N=259)
gemcitabin + paklitaxel
(N=262)
stupeň 3 stupeň 4 stupeň 3 stupeň Laboratorní
Anémie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocytopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Nelaboratorní
Febrilní neutropenie 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4)
Únava 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Průjem 5 (1,9) 0 8 (3,1) Motorická neuropatie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Senzorická neuropatie 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině
s kombinovanou léčbou a u 5 % pacientů ve skupině se samotným paklitaxelem.
Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře
Nežádoucí účinky stupně 3 a MVAC versus gemcitabin + cisplatina
Počet (%) pacientů
MVAC (methotrexát,
vinblastin, doxorubicin
a cisplatina) (N=196)
gemcitabin + cisplatina
(N=200)
stupeň 3 stupeň 4 stupeň 3 stupeň Laboratorní
Anémie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocytopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Nelaboratorní
Nauzea a zvracení 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Průjem 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infekce 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatitida 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria
Nežádoucí účinky stupně 3 a karboplatina versus gemcitabin + karboplatina
Počet (%) pacientů
karboplatina
(N=174)
gemcitabin+karboplatina
(N=175)
stupeň 3 stupeň 4 stupeň 3 stupeň Laboratorní
Anémie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocytopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leukopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Nelaboratorní
Krvácení 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0,0)
Febrilní neutropenie 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0,0)
Infekce bez neutropenie 0 (0,0) 0 (0,0)
(0,0) 1 (0,6)
11/16
Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné
karboplatiny.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m2 byly podávány
intravenózní infuzí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky přijatelnou toxicitou. Při podezření na
předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná
léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu
ATC kód: L01BC
Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách
Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám
nádorových buněk. Jeho účinek je specifický vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve
kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.
In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.
Protinádorový účinek v předklinických modelech
Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.
Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním
protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být
podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u
myší.
Mechanismus účinku
Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolitem pyrimidinu, je
metabolizován intracelulárně pomocí nukleosid-kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát
(dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím
mechanismem účinku pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid-
reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP)
pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací
deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s
dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).
Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená
intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon
není schopna odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do
DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává
kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že
gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.
Klinické údaje
12/16
Karcinom močového měchýře
Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina
oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8,
respektive 14,8 měsíců, p = 0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p = 0,842) a
četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny
měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.
Karcinom pankreatu
V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu
prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi proti 5-fluorouracilu (23,8 %,
respektive 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem
také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p <
0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p <
0,0024).
Nemalobuněčný karcinom plic
V randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím
NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi
oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a
cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné
prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné
prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004).
V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace
gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny
a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p = 0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese
ze 4,3 na 6,9 měsíců (p = 0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve
srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.
V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.
Karcinom ovaria
V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria
relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě
gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo
ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese
nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb
oproti 30,9 % u Cb skupiny (p = 0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p =
0,73) upřednostňují GCb skupinu.
Karcinom prsu
V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal
gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované
progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po
377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem
oproti 15,8 měsícům (log rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost
odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p = 0,0002).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný
karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikován karcinom pankreatu. Následující
farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek v rozmezí od 500 do 2592 mg/m2, které
byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.
Absorpce
13/16
Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly
od 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky
1000 mg/m2/30 minut byly větší než 5 μg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než
0,4 μg/ml po další následující hodinu.
Distribuce
Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální
variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m2. Objem
periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.
Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.
Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U
doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí
až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.
Biotransformace
Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a
dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát
(dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní
metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly zjištěny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit
2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.
Eliminace
Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/h/m2 do 92,2 l/h/m2 v závislosti na věku a
pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve
srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem
snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují
nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.
Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.
Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/h/m2.
V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 %
močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky se vyloučí stolicí.
Kinetika dFdCTP
Tento metabolit může být nalezen v mononukleárních buňkách periferní krve a níže uvedené
informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od
35 do 350 mg/m2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4 – 5 μg/ml. Při
koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 μg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že
přeměna je v těchto buňkách saturována.
Terminální eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.
Kinetika dFdU
Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1000 mg/m2): 52 μg/ml.
Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 μg/ml bez zjevné
kumulace.
Třífázová křivka plazmatické koncentrace v závislosti na času, průměrný eliminační poločas
terminální fáze – 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).
Vznik dFdU z původní látky: 91 % - 98 %.
Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m2 (rozmezí 11-22 l/m2).
Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m2 (rozmezí 96-228 l/m2).
Tkáňová distribuce: rozsáhlá
Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/h/m2 (rozmezí 1-4 l/h/m2)
Exkrece močí: kompletní.
Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci
Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.
14/16
Gemcitabin a karboplatina v kombinaci
Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.
Porucha funkce ledvin
Mírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý
významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem
reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.
Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně.
Dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.
Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na
plodnost u samic nebyl zjištěn.
Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady
a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková 10% (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené lahvičky:
roky
Stabilita po prvním otevření:
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 28 dní při teplotě 2-8°C a při pokojové teplotě
(15-25 °C).
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba
neměla být delší než 24 hodin při teplotě mezi 2 a 8 °C, pokud otevření neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.
Doba použitelnosti po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 28 dní při teplotě 2-8 °C a při pokojové teplotě
v 5% roztoku glukózy nebo v 0,9% roztoku chloridu sodného (1,0 mg/ml a 7,0 mg/ml a 25 mg/ml).
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba
neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
15/16
Neotevřené lahvičky:
Uchovávejte v chladničce (2-8 °C). Chraňte před mrazem.
Pokud je roztok uchováván při teplotě nižší než 2 °C, mohou se v něm vytvářet precipitáty.
Pokud roztok změní barvu nebo obsahuje viditelné částice, přípravek má být zlikvidován.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička z bezbarvého skla (typu I) uzavřená šedou pryžovou zátkou dle Ph.Eur. (typu I)
s ochranným plastovým přebalem (Onco-Safe nebo smršťovací folie) nebo bez něj. Onco-Safe ani
smršťovací folie nepřicházejí do kontaktu s léčivým přípravkem a poskytují dodatečnou transportní
ochranu, která zvyšuje bezpečnost pro lékařský a lékárenský personál.
Velikost balení:
200 mg/5 ml: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček
1000 mg/25 ml: 1 lahvička
2000 mg/50 ml: 1 lahvička
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
U parenterálně podávaných léčivých přípravků musí být provedena před podáním vizuální kontrola
přítomnosti částic a změn barvy, pokud to roztok a obal umožňuje.
Pokud roztok změní barvu nebo obsahuje viditelné částice, léčivý přípravek má být zlikvidován.
Gemcitabin Ebewe musí být před použitím naředěn (viz body 4.2 a 6.6). K podání infuze se
doporučuje použít velké žíly, aby se zabránilo poškození cévy a extravazaci.
Přeneste potřebné množství roztoku za aseptických podmínek do vhodného infuzního vaku nebo
infuzní lahve. Roztok musí být naředěn 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukosy
podle potřeby. Tekutiny se mají smísit krouživými pohyby ruky.
Zacházení s přípravkem
Při přípravě a likvidaci infuzního roztoku musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci
s cytotoxickými látkami. S infuzním roztokem se má pracovat izolátoru nebo v bezpečnostním boxu.
Je nutno použít předepsané ochranné prostředky (ochranný plášť, rukavice, maska, ochranné brýle).
Pokud se dostane přípravek do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Postižené oči
ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke
kontaktu roztoku s kůží, ihned a důkladně ji opláchněte vodou.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad použitý k rekonstituci, ředění a aplikaci musí být
zlikvidován v souladu se standardními postupy daného zdravotnického zařízení stanovenými pro
cytotoxické látky a v souladu s místními požadavky týkajícími se likvidace nebezpečného odpadu.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 4866 Unterach am Attersee
Rakousko
16/16
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/907/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 9.
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Gemcitabin Ebewe 40 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje gemcitabinum 40 mg (ve formě hydrochloridu).
Jedna 5ml lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě hydrochloridu).
Jedna 25ml lahvička obsahuje gemcitabinum 1000 mg (ve formě hydrochloridu).
Jedna 50ml lahvička obsahuje gemcitabinum 2000 mg (ve formě hydrochloridu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.
pH: 2,0 – 2,Osmolalita: 270 – 280 mosmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.
Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
adenokarcinomem pankreatu.
Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může
být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.
Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po
terapii první linie založené na platině.
Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně
relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní
chemoterapii. Předchozí chemoterapie má zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky
kontraindikovány.
2/16
4.2 Dávkování a způsob podání
Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie.
Dávkování
Karcinom močového měchýře
Použití v kombinaci
Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou infuzí. Dávka má být
podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka
cisplatiny je 70 mg/m2 podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu.
Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je
možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.
Karcinom pankreatu
Monoterapie
Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být
opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou
čtyřtýdenní: 3 týdny je přípravek podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech
cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.
Nemalobuněčný karcinom plic
Monoterapie
Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m2 podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být
opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté má následovat jeden týden bez léčby. Tento
čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je
možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.
Použití v kombinaci
Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m2 tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí
1. a 8. den terapeutického cyklu (21 dnů) v kombinaci s cisplatinou. Snížení dávek u všech cyklů nebo
u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v
dávkách mezi 75 až 100 mg/m2 jednou za 3 týdny.
Karcinom prsu
Použití v kombinaci
Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/m2)
aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/m2) v
30minutové nitrožilní infuzi 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u
jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Pacienti mají mít před
podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 106/l).
Karcinom ovaria
Použití v kombinaci
Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1000 mg/m2 podávaná
30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den
podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení
dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u
pacienta.
Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity
Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity
U pacientů užívajících gemcitabin mají být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly renálních a
jaterních funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita. Ke snížení dávek ve všech cyklech
nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně
3/16
platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, má být terapie
gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Další dávky nemají být podány, dokud příznaky toxicity podle mínění lékaře nevymizí.
Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz
odpovídající Souhrny údajů o přípravku.
Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity
Zahájení cyklu
U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních
destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu pacienti mají mít absolutní počet granulocytů nejméně
1500 (x106/l) a počet krevních destiček 100000 (x106/l).
V průběhu cyklu
V průběhu cyklu mají být dávky gemcitabinu upraveny podle následující tabulky:
Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu
při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu pankreatu
Absolutní počet granulocytů
(x 106/l)
Počet krevních destiček
(x 106/l)
Procento standardní
dávky Gemcitabinu
Ebewe (%)
> 1000 a > 100000 500-1000 nebo 50000-100000 <500 nebo < 50000 Vynechaná dávka*
*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů nejméně
500 (x106/l) a počtu krevních destiček 50 000 (x106/l).
Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě
karcinomu prsu
Absolutní počet granulocytů
(x 106/l)
Počet krevních destiček
(x 106/l)
Procento standardní
dávky Gemcitabinu
Ebewe (%)
≥ 1200 a >75000 1000- <1200 nebo 50000-75000 700- <1000 a ≥ 50000 <700 nebo <50000 Vynechaná dávka*
*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile
absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x106/l) a počet krevních destiček (x106/l).
Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě
karcinomu ovaria
Absolutní počet granulocytů
(x 106/l)
Počet krevních destiček
(x 106/l)
Procento standardní
dávky Gemcitabinu
Ebewe (%)
> 1500 a ≥ 100000 1000-1500 nebo 75000-100000 <1000 nebo < 75000 Vynechaná dávka*
*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile
absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x106/l) a počet krevních destiček 100000 (x106/l).
Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace
Dávka gemcitabinu má být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě
následujících hematologických toxicit:
• Absolutní počet granulocytů < 500 x 106/l po dobu více než 5 dnů
• Absolutní počet granulocytů < 100 x 106/l po dobu více než 3 dnů
4/16
• Febrilní neutropenie
• Počet krevních destiček < 25000 x 106/l
• Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity
Způsob podání
Gemcitabin je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě
extravazálního podání má být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacient má
být po podání pečlivě sledován.
Gemcitabin Ebewe musí být před použitím naředěn (viz body 4.2 a 6.6). K podání infuze se
doporučuje použít velké žíly, aby se zabránilo poškození cévy a extravazaci.
Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater
Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná
doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, má být gemcitabin těmto
pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Starší pacienti (> 65 let)
Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných
úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (<18 let)
Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti
nedoporučuje.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Kojení (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.
Gemcitabin Ebewe musí být před použitím naředěn (viz body 4.2 a 6.6). K podání infuze se
doporučuje použít velké žíly, aby se zabránilo poškození cévy a extravazaci.
Hematologická toxicita
Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.
U pacientů užívajících gemcitabin má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních
destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, má být
zvažována modifikace dávek přípravku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně
krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.
Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování krevního obrazu z periferní krve. U
pacientů s poškozenou funkcí kostní dřeně má být léčba zahájena s opatrností. Podobně jako u jiné
cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem
zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.
Poruchy funkce jater a ledvin
Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovit jasná
doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, má být gemcitabin těmto
pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).
5/16
Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou,
alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci poruchy funkce jater.
Pravidelně má být prováděna laboratorní kontrola renálních a jaterních funkcí (včetně virologických
testů).
Souběžná radioterapie
Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo s odstupem ≤7 dnů): byla hlášena toxicita (pro více
informací a doporučení pro použití viz bod 4.5).
Vakcinace živou vakcínou
U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování
jinými živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5).
Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) s potenciálně závažnými
následky byly hlášeny u pacientů užívajících gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky. Akutní hypertenze a epileptické záchvaty byly hlášeny u většiny pacientů s PRES
užívajících gemcitabin, ale mohou se vyskytnout i další příznaky, jako je bolest hlavy, letargie,
zmatenost a slepota. Diagnóza je optimálně potvrzena pomocí magnetické rezonance (MRI). Při
použití vhodných podpůrných opatření byl PRES obvykle reverzibilní. Pokud v průběhu léčby dojde k
rozvoji PRES, má být podávání gemcitabinu úplně ukončeno a mají být zavedena podpůrná opatření,
včetně kontroly krevního tlaku a léčby záchvatů.
Kardiovaskulární poruchy
Z důvodu rizika srdečních a/nebo cévních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována
zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.
Syndrom kapilárního úniku
U pacientů, kterým byl podáván gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byl hlášen syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.8). Tento stav je obvykle
zvladatelný, pokud je včas odhalen a adekvátně léčen, ale byly hlášeny i fatální případy. Syndrom
zahrnuje systémovou kapilární hyperpermeabilitu, během které dochází úniku tekutin a proteinů z
intravazálního prostoru do intersticia. Klinické příznaky zahrnují generalizovaný edém, nárůst tělesné
hmotnosti, hypoalbuminémii, závažnou hypotenzi, akutní poruchu funkce ledvin a plicní edém. Pokud
dojde k rozvoji syndromu kapilárního úniku v průběhu léčby, má být podávání gemcitabinu přerušeno
a má být zahájena podpůrná léčba. K rozvoji syndromu kapilárního úniku může dojít během
pozdějších cyklů a v literatuře je spojen se syndromem respirační tísně dospělých.
Plicní poruchy
V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl hlášen výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je
plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). V těchto
případech má být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může
napomoci zmírnění těchto stavů.
Renální poruchy
Hemolyticko-uremický syndrom
U pacientů léčených gemcitabinem byl vzácně hlášen (postmarketingová data) klinický nález
odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS) (viz bod 4.8). HUS je potenciálně život
ohrožující onemocnění. Terapie gemcitabinem má být přerušena při jakýchkoliv prvních známkách
mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou
trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi
nebo LDH. Renální selhání může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.
Fertilita
6/16
Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).
Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno, aby se vyhnuli početí dítěte
během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem
vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod
4.6).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).
Radioterapie
Souběžná radioterapie (aplikovaná společně nebo s odstupem ≤7 dnů) - toxicita spojená
s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky
gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová
tkáň a cílový objem. Předklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační
potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m2 souběžně s
terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným
karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující
mukositidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami
radioterapie (medián cílového objemu 4795 cm3). Následující studie, jako je studie fáze II u
nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku
v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m2, čtyřikrát) a cisplatinou
(80 mg/m2, dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších
dávkách s předpověditelnou toxicitou. Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při
terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.
Oddělená radioterapie (aplikovaná s odstupem >7 dnů od podání gemcitabinu) – analýzy dat
nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiační recall), pokud je gemcitabin
podán více než 7 dnů před ozařováním, nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může
být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.
Radiační poškození cílové tkáně (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve
spojitosti se souběžným, tak i s pozdějším podáním gemcitabinu.
Ostatní
Vzhledem k riziku systémové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se
nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné živé oslabené vakcíny.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na
zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu tento přípravek nemá být v těhotenství
používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy mají být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění
v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto
dojde.
Kojení
Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny
nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.
Fertilita
Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3).
Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno, aby se vyhnuli početí dítěte
během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem
vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.
7/16
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však,
že gemcitabin způsobuje mírnou až středně silnou ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací
alkoholu. Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby,
než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou přípravkem Gemcitabine Ebewe zahrnují: u
přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty
jaterních aminotransferáz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy; u přibližně 50 % pacientů proteinurie a
hematurie; u 10-40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem);
alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se
svěděním.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a
intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi
nežádoucí účinky, které limitují dávku (viz bod 4.2).
Údaje z klinických studií
Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné ( <1/10000) a není
známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit).
Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických
studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třída orgánových systémů Frekvence výskytu
Infekce a infestace Časté
• Infekce
Není známo
• Sepse
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté
• Leukopenie (neutropenie stupně 3 = 19,3 %,
stupně 4 = 6 %).
Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně
závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz
bod 4.2)
• Trombocytopenie
• Anémie
Časté
• Febrilní neutropenie
Velmi vzácné
• Trombocytóza
• Trombotická mikroangiopatie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné
• Anafylaktoidní reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté
• Anorexie
8/16
Třída orgánových systémů Frekvence výskytu
Poruchy nervového systému Časté
• Bolest hlavy
• Nespavost
• Spavost
Méně časté
• Cévní mozková příhoda
Velmi vzácné
• Posteriorní reverzibilní encefalopatický
syndrom (PRES) viz bod 4.Srdeční poruchy Méně časté
• Arytmie, převážně supraventrikulární povahy
• Srdeční selhání
Vzácné
• Infarkt myokardu
Cévní poruchy Vzácné
• Hypotenze
• Klinické projevy periferní vaskulitidy a
gangrény
Velmi vzácné
• Syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté
• Dušnost - obvykle mírná a rychle ustupující
bez nutnosti léčby
Časté
• Kašel
• Rinitida
Méně časté
• Intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)
• Bronchospazmus - obvykle mírný a
přechodný, ale může vyžadovat parenterální
léčbu
Vzácné
• Plicní edém
• Syndrom respirační tísně dospělých (viz bod
4.4)
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
• Zvracení
• Nauzea
Časté
• Průjem
• Stomatitida a ulcerace v ústech
• Zácpa
Velmi vzácné
• Ischemická kolitida
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
• Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz
(AST a ALT) a alkalické fosfatázy
Časté
• Zvýšená hladina bilirubinu
Méně časté
• Závažná hepatotoxicita, zahrnující až selhání
jater a úmrtí
Vzácné
• Zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy
9/16
Třída orgánových systémů Frekvence výskytu
(GGT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
• Alergická kožní vyrážka často spojená se
svěděním
• Alopecie
Časté
• Svědění
• Pocení
Vzácné
• Závažné kožní reakce zahrnující deskvamaci a
bulózní kožní erupce
• Ulcerace
• Tvorba puchýřků a boláků
• Šupinatění kůže
Velmi vzácné
• Toxická epidermální nekrolýza
• Stevens-Johnsonův syndrom
Není známo
• Pseudocelulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté
• Bolest zad
• Bolest svalů
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté
• Hematurie
• Mírná proteinurie
Méně časté
• Renální selhání (viz bod 4.4)
• Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
• Symptomy podobné chřipce – nejčastější
příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice,
bolest svalů, slabost a anorexie. Byly hlášeny
také kašel, rýma, malátnost, pocení a problémy
se spánkem.
• Edém/periferní edém – včetně edému obličeje.
Edém je obvykle reverzibilní po ukončení
léčby
Časté
• Horečka
• Slabost
• Zimnice
Vzácné
• Reakce v místě podání injekce – obvykle
mírné povahy
Poranění, otravy a procedurální komplikace Vzácné
• Radiační toxicita (viz bod 4.5)
• Kožní reakce na ozáření (radiační recall).
Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu
Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je
gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno
se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci
s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anémií,
obvykle odezní po prvním cyklu.
10/16
Nežádoucí účinky stupně 3 a Paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel
Počet (%) pacientů
paklitaxel
(N=259)
gemcitabin + paklitaxel
(N=262)
stupeň 3 stupeň 4 stupeň 3 stupeň Laboratorní
Anémie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocytopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Nelaboratorní
Febrilní neutropenie 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4)
Únava 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Průjem 5 (1,9) 0 8 (3,1) Motorická neuropatie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Senzorická neuropatie 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)
*Neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dnů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině
s kombinovanou léčbou a u 5 % pacientů ve skupině se samotným paklitaxelem.
Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře
Nežádoucí účinky stupně 3 a MVAC versus gemcitabin + cisplatina
Počet (%) pacientů
MVAC (methotrexát,
vinblastin, doxorubicin
a cisplatina) (N=196)
gemcitabin + cisplatina
(N=200)
stupeň 3 stupeň 4 stupeň 3 stupeň Laboratorní
Anémie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)
Trombocytopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Nelaboratorní
Nauzea a zvracení 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Průjem 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Infekce 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)
Stomatitida 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Použití v kombinaci při léčbě karcinomu ovaria
Nežádoucí účinky stupně 3 a karboplatina versus gemcitabin + karboplatina
Počet (%) pacientů
karboplatina
(N=174)
gemcitabin+karboplatina
(N=175)
stupeň 3 stupeň 4 stupeň 3 stupeň Laboratorní
Anémie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)
Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Trombocytopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leukopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Nelaboratorní
Krvácení 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0,0)
Febrilní neutropenie 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0,0)
Infekce bez neutropenie 0 (0,0) 0 (0,0)
(0,0) 1 (0,6)
11/16
Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné
karboplatiny.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Dávky až 5700 mg/m2 byly podávány
intravenózní infuzí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky přijatelnou toxicitou. Při podezření na
předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná
léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu
ATC kód: L01BC
Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách
Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám
nádorových buněk. Jeho účinek je specifický vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve
kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.
In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.
Protinádorový účinek v předklinických modelech
Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.
Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním
protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být
podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u
myší.
Mechanismus účinku
Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolitem pyrimidinu, je
metabolizován intracelulárně pomocí nukleosid-kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát
(dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím
mechanismem účinku pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid-
reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP)
pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací
deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s
dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).
Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená
intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon
není schopna odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do
DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává
kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že
gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.
Klinické údaje
12/16
Karcinom močového měchýře
Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina
oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8,
respektive 14,8 měsíců, p = 0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p = 0,842) a
četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny
měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.
Karcinom pankreatu
V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu
prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi proti 5-fluorouracilu (23,8 %,
respektive 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem
také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p <
0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p <
0,0024).
Nemalobuněčný karcinom plic
V randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím
NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi
oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a
cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné
prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné
prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004).
V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace
gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny
a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p = 0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese
ze 4,3 na 6,9 měsíců (p = 0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve
srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.
V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.
Karcinom ovaria
V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria
relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě
gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo
ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese
nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb
oproti 30,9 % u Cb skupiny (p = 0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p =
0,73) upřednostňují GCb skupinu.
Karcinom prsu
V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal
gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované
progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po
377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem
oproti 15,8 měsícům (log rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost
odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p = 0,0002).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný
karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikován karcinom pankreatu. Následující
farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek v rozmezí od 500 do 2592 mg/m2, které
byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.
Absorpce
13/16
Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly
od 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky
1000 mg/m2/30 minut byly větší než 5 μg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než
0,4 μg/ml po další následující hodinu.
Distribuce
Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální
variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m2. Objem
periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.
Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.
Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U
doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí
až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.
Biotransformace
Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a
dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát
(dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní
metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly zjištěny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit
2'-deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.
Eliminace
Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/h/m2 do 92,2 l/h/m2 v závislosti na věku a
pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve
srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem
snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují
nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.
Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.
Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/h/m2.
V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 %
močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky se vyloučí stolicí.
Kinetika dFdCTP
Tento metabolit může být nalezen v mononukleárních buňkách periferní krve a níže uvedené
informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od
35 do 350 mg/m2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4 – 5 μg/ml. Při
koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 μg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že
přeměna je v těchto buňkách saturována.
Terminální eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.
Kinetika dFdU
Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1000 mg/m2): 52 μg/ml.
Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 μg/ml bez zjevné
kumulace.
Třífázová křivka plazmatické koncentrace v závislosti na času, průměrný eliminační poločas
terminální fáze – 65 hodin (rozmezí 33 – 84 hodin).
Vznik dFdU z původní látky: 91 % - 98 %.
Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m2 (rozmezí 11-22 l/m2).
Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m2 (rozmezí 96-228 l/m2).
Tkáňová distribuce: rozsáhlá
Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/h/m2 (rozmezí 1-4 l/h/m2)
Exkrece močí: kompletní.
Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci
Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.
14/16
Gemcitabin a karboplatina v kombinaci
Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.
Porucha funkce ledvin
Mírná až středně závažná renální nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý
významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem
reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.
Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně.
Dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.
Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na
plodnost u samic nebyl zjištěn.
Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady
a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková 10% (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené lahvičky:
roky
Stabilita po prvním otevření:
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 28 dní při teplotě 2-8°C a při pokojové teplotě
(15-25 °C).
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba
neměla být delší než 24 hodin při teplotě mezi 2 a 8 °C, pokud otevření neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.
Doba použitelnosti po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 28 dní při teplotě 2-8 °C a při pokojové teplotě
v 5% roztoku glukózy nebo v 0,9% roztoku chloridu sodného (1,0 mg/ml a 7,0 mg/ml a 25 mg/ml).
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba
neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
15/16
Neotevřené lahvičky:
Uchovávejte v chladničce (2-8 °C). Chraňte před mrazem.
Pokud je roztok uchováván při teplotě nižší než 2 °C, mohou se v něm vytvářet precipitáty.
Pokud roztok změní barvu nebo obsahuje viditelné částice, přípravek má být zlikvidován.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička z bezbarvého skla (typu I) uzavřená šedou pryžovou zátkou dle Ph.Eur. (typu I)
s ochranným plastovým přebalem (Onco-Safe nebo smršťovací folie) nebo bez něj. Onco-Safe ani
smršťovací folie nepřicházejí do kontaktu s léčivým přípravkem a poskytují dodatečnou transportní
ochranu, která zvyšuje bezpečnost pro lékařský a lékárenský personál.
Velikost balení:
200 mg/5 ml: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček
1000 mg/25 ml: 1 lahvička
2000 mg/50 ml: 1 lahvička
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
U parenterálně podávaných léčivých přípravků musí být provedena před podáním vizuální kontrola
přítomnosti částic a změn barvy, pokud to roztok a obal umožňuje.
Pokud roztok změní barvu nebo obsahuje viditelné částice, léčivý přípravek má být zlikvidován.
Gemcitabin Ebewe musí být před použitím naředěn (viz body 4.2 a 6.6). K podání infuze se
doporučuje použít velké žíly, aby se zabránilo poškození cévy a extravazaci.
Přeneste potřebné množství roztoku za aseptických podmínek do vhodného infuzního vaku nebo
infuzní lahve. Roztok musí být naředěn 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukosy
podle potřeby. Tekutiny se mají smísit krouživými pohyby ruky.
Zacházení s přípravkem
Při přípravě a likvidaci infuzního roztoku musí být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci
s cytotoxickými látkami. S infuzním roztokem se má pracovat izolátoru nebo v bezpečnostním boxu.
Je nutno použít předepsané ochranné prostředky (ochranný plášť, rukavice, maska, ochranné brýle).
Pokud se dostane přípravek do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění. Postižené oči
ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke
kontaktu roztoku s kůží, ihned a důkladně ji opláchněte vodou.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad použitý k rekonstituci, ředění a aplikaci musí být
zlikvidován v souladu se standardními postupy daného zdravotnického zařízení stanovenými pro
cytotoxické látky a v souladu s místními požadavky týkajícími se likvidace nebezpečného odpadu.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 4866 Unterach am Attersee
Rakousko
16/16
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/907/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 9.
Více o léku Gemcitabin ebewe
Gemcitabin ebewe
Valikoima tuotevalikoimaamme apteekista
|
Varastossa | Toimitus 79 CZK 735 CZK |
|
Varastossa | Toimitus 79 CZK 135 CZK |
|
Varastossa | Toimitus 79 CZK 15 CZK |
