DUTROZEN -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dutrozen 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg a tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg (což
odpovídá tamsulosinum 0,367 mg ).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 299,46 mg propylenglykol monokaprylátu (což odpovídá 112,80 mg
propylenglykolu) a stopy propylenglykolu v černém inkoustu.
Jedna tobolka obsahuje 0,01 mg sodíku.
Tento léčivý přípravek může obsahovat stopy sójového lecithinu.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Podlouhlé tvrdé želatinové tobolky o velikosti 24,2 × 7,7 mm, s hnědým tělem a béžovým víčkem
s černým potiskem C001 na víčku. Jedna tobolka obsahuje:
- jednu podlouhlou měkkou želatinovou tobolku dutasteridu (přibližně 16,5 × 6,5 mm) světle
žluté barvy, naplněnou průhlednou tekutinou,
- přibližně 183,8 mg bílých až téměř bílých pelet tamsulosinu s řízeným uvolňováním.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).
- Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně
těžkými až těžkými příznaky BHP.
Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích, viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka přípravku Dutrozen je 1 tobolka (0,5 mg/0,4 mg) jednou denně.

Je-li to vhodné, může se přípravek Dutrozen použít ke zjednodušení léčby jako náhrada souběžného
podávání dutasteridu a tamsulosin-hydrochloridu.
Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie dutasteridem nebo tamsulosin-
hydrochloridem na přípravek Dutrozen.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován. Úprava
dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován, a proto je
u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost (viz bod 4.4 a bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek Dutrozen kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dutasterid/tamsulosin je kontraindikován u pediatrické populace (mladší 18 let věku) (viz bod 4.3).

Způsob podání
Perorální podání.
Pacienti mají být poučeni, aby polykali tobolky celé, přibližně 30 minut po stejném jídle daného dne.
Tobolky se nesmí žvýkat ani otevírat. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem obsažené uvnitř tvrdé
tobolky, může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Dutrozen je kontraindikován u:
- žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6),
- pacientů s hypersenzitivitou na dutasterid, další inhibitory 5-alfa-reduktázy, tamsulosin (včetně
angiodému indukovaného tamsulosinem), sóju, arašídy (sójový lecithin) nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze,
- pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinovaná léčba má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika z důvodu
potenciálního zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení možností
alternativní léčby, včetně monoterapie.

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie, zkoumala účinek dutasteridu 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu prostaty
(zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty měsíců před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší
incidenci karcinomů prostaty s Gleasonovým skóre 8 - 10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,%) ve srovnání s placebem (n = 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s
Gleasonovým skóre 8-10 není zatím objasněn. Muži užívající dutasterid/tamsulosin proto mají být
pravidelně vyšetřováni s ohledem na karcinom prostaty (viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)
Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí průkazu
karcinomu prostaty. Dutasterid/tamsulosin způsobuje pokles střední koncentrace PSA v séru po šesti
měsících léčby přibližně o 50 %.
Pacienti užívající dutasterid/tamsulosin mají mít stanovenu novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících
léčby dutasteridem/tamsulosinem. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé
potvrzené zvýšení koncentrace PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby
dutasteridem/tamsulosinem může signalizovat přítomnost karcinomu prostaty nebo noncompliance
pacienta při léčbě dutasteridem/tamsulosinem a je třeba jej pečlivě vyhodnotit, a to i v případě, kdy
jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže neužívající inhibitor 5-alfa-reduktázy
(viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících dutasterid je třeba zkontrolovat
předchozí hodnoty PSA pro porovnání.
Léčba dutasteridem/tamsulosinem nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení
diagnózy karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.
Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie dutasteridem/tamsulosinem vrací
k výchozím hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává
konstantní i pod vlivem dutasteridu/tamsulosinu. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení
karcinomu prostaty u mužů léčených dutasteridem/tamsulosinem procento volného PSA, tuto hodnotu
není nutno upravovat.
Před zahájením léčby dutasteridem/tamsulosinem a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutné
provádět vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty a stavy, které mohou
mít stejné příznaky jako BHP.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou čtyřletých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující
hlášené příhody zejména srdečního selhání a kongestivního srdečního selhání) hraničně vyšší mezi
jednotlivci užívajícími kombinaci dutasteridu a antagonisty alfa1-adrenoceptoru, především
tamsulosinu, než mezi jednotlivci, kteří tuto kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v
těchto studiích byl nižší u všech aktivně léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další
data, která jsou k dispozici pro dutasterid nebo alfa1-adrenergní antagonisty, nepodporují závěr o
zvýšených kardiovaskulárních rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu
U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byl vzácně hlášen
výskyt karcinomu prsu. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika vzniku
karcinomu prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit své
pacienty, aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně
nahlásili.

Porucha funkce ledvin
K léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 10 ml/min) se má
přistupovat s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

Hypotenze
Ortostatická: Stejně jako u ostatních antagonistů alfa1-adrenoceptoru se může v průběhu léčby
tamsulosinem objevit snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa.
Pacienti, kteří začínají léčbu dutasteridem/tamsulosinem, mají být poučeni, aby se v případě prvních
známek ortostatické hypotenze (závrať, slabost) posadili, nebo si lehli, dokud tyto příznaky neodezní.
Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze, má být pacient při léčbě antagonisty
alfa1-adrenoceptoru před zahájením používání inhibitorů PDE5 hemodynamicky stabilní.
Symptomatická: Opatrnost se doporučuje, pokud jsou alfa blokátory, včetně tamsulosinu, podávány
společně s inhibitory PDE5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisté alfa1-adrenoceptoru a
inhibitory PDE5 jsou oba vazodilatancia, která mohou snížit krevní tlak. Současné užívání těchto skupin léčiv může potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5).

Syndrom intraoperační plovoucí duhovky (IFIS)
V průběhu operace katarakty byl u některých pacientů současně nebo v minulosti léčených
tamsulosinem pozorován syndrom intraoperační plovoucí duhovky (IFIS, varianta syndromu malé
zornice). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu chirurgického výkonu i po něm.
Zahájení léčby dutasteridem/tamsulosinem u pacientů plánovaných k operaci katarakty se proto
nedoporučuje.
Při předoperačním vyšetření musí chirurg a oftalmologické týmy vzít v úvahu, zda pacient plánovaný
k operaci katarakty je v současnosti léčen nebo byl v minulosti léčen dutasteridem/tamsulosinem, aby
mohlo být zajištěno provedení příslušných opatření k léčbě IFIS během operace.
Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, nicméně
přínos a doba požadovaného přerušení terapie před operací katarakty nebyly stanoveny.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2DSoučasné podávání tamsulosinu-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol)
nebo v menší míře se silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin) může zvýšit expozici tamsulosinu
(viz bod 4.5). Tamsulosin-hydrochlorid se proto nedoporučuje u pacientů užívajících silné inhibitory
CYP3A4 a má být užíván s opatrností u pacientů, kteří užívají středně silné inhibitory CYP3A4, silné
nebo středně silné inhibitory CYP2D6, kombinaci inhibitorů CYP3A4 a CYP2D6, nebo u pacientů
známých jako pomalí metabolizátoři CYP2D6.

Porucha funkce jater
Dutasterid/tamsulosin nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání
dutasteridu/tamsulosinu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost
(viz bod 4.2, bod 4.3 a bod 5.2).

Prosakující tobolky
Dutasterid se vstřebává kůží, proto se ženy, děti a dospívající musí vyhnout kontaktu s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno
ihned umýt mýdlem a vodou.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek Dutrozen obsahuje 299,46 mg propylenglykol monokaprylátu (což odpovídá 112,80 mg
propylenglykolu) v jedné tobolce a stopy propylenglykolu v černém inkoustu.
Tento léčivý přípravek může obsahovat sójový lecithin. Jestliže je pacient alergický na arašídy nebo
sóju, tento léčivý přípravek nemá užívat (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné studie interakcí. Následující informace odrážejí
dostupné informace o jednotlivých složkách přípravku.

Dutasterid
Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během léčby dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty, viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu
Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je
katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory
CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů
léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory
P-glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6násobně (při současném podávání s verapamilem) až
1,8násobně (při současném podávání s diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u
ostatních pacientů.
Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu
CYP3A4 (např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může
zvýšit sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-
reduktázy pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence
dávkování dutasteridu. Je třeba podotknout, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může
ještě více prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového
ustáleného stavu.
Podání 12 g kolestyraminu 1 hodinu po užití 5mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vliv dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv
V malé (n = 24) 2týdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné známky
farmakodynamické interakce.
Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportér P-glykoprotein. Interakční studie in vitro
svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani
CYP3A4.

Tamsulosin
Společné podávání tamsulosin-hydrochloridu s léky, které mohou snižovat krevní tlak, včetně
anestetik, inhibitorů PDE5 a dalších antagonistů alfa1-adrenoceptoru, může vést ke znásobení
hypotenzních účinků. Dutasterid-tamsulosin nemá být užíván v kombinaci s dalšími antagonisty alfaadrenoceptoru.
Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) vedlo ke
zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 2,2, resp. 2,8. Současné podávání tamsulosin-
hydrochloridu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) vedlo ke zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-
hydrochloridu o faktor 1,3, resp. 1,6. Podobné zvýšení expozice se očekává u pomalých
metabolizátorů CYP2D6 ve srovnání s rychlými metabolizátory, pokud je tamsulosin podáván se
silným inhibitorem CYP3A4. Účinky současného podávání obou inhibitorů, jak CYP3A4 tak i
CYP2D6 s tamsulosin-hydrochloridem nebyly klinicky hodnoceny, nicméně je zde potenciál pro
významné zvýšení expozice tamsulosinu (viz bod 4.4).
Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu (0,4 mg) a cimetidinu (400 mg každých 6 hodin po dobu
dnů) vedlo ke snížení clearance (26 %) a zvýšení AUC (44 %) tamsulosin-hydrochloridu.
Při podávání dutasteridu-tamsulosinu v kombinaci s cimetidinem je nutná opatrnost.
Konečná studie lékových interakcí mezi tamsulosin-hydrochloridem a warfarinem nebyla provedena.
Závěry z omezených in vitro a in vivo studií nejsou průkazné. Diklofenak a warfarin však mohou
zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu. Při společném podávání warfarinu a tamsulosin-hydrochloridu
je nutná opatrnost.
Při podávání tamsulosin-hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo
teofylinem nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání furosemidu vedlo k poklesu
plazmatických hladin tamsulosinu, ale hladiny zůstaly i nadále v rozmezí normálního dávkování, a
nevyžadovaly tak úpravu dávky.
In vitro neměnily diazepam, propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak,
glibenklamid ani simvastatin volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak tamsulosin neměnil volné
frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu ani chlormadinonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání dutasteridu/tamsulosinu ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící účinky
dutasteridu/tamsulosinu na těhotenství, kojení a fertilitu nebyly provedeny. Následující tvrzení
odrážejí informace dostupné ze studií s jednotlivými léčivými látkami přípravku (viz bod 5.3).

Těhotenství
Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron, a je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
zevního mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo jeho
malé množství nalezeno ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu
mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem
(riziko je největší v průběhu prvních 16 týdnů těhotenství).
Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy se doporučuje, je-li nebo může-li být pacientova
partnerka těhotná, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se svým spermatem tím, že bude
používat kondom.
Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození plodu.
Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení
Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu spermií,
objemu spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze
vyloučit.
Účinky tamsulosin-hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků dutasteridu/tamsulosinu na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pacienti však při užívání dutasteridu/tamsulosinu mají být informováni o možnosti výskytu
příznaků souvisejících s ortostatickou hypotenzí, jako je závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje zde uváděné se vztahují k analýze 4letého společného podávání dutasteridu a tamsulosinu ve
studii CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) porovnávající podávání dutasteridu v
dávce 0,5 mg a tamsulosinu v dávce 0,4 mg jednou denně po dobu 4 let buď společně, nebo v
monoterapii. Byla prokázána bioekvivalence dutasteridu/tamsulosinu se současným podáváním
dutasteridu a tamsulosinu (viz bod 5.2). Zmíněny jsou rovněž informace o profilu nežádoucích účinků
jednotlivých složek přípravku (dutasteridu a tamsulosinu). Poznámka: ne všechny nežádoucí účinky
hlášené u jednotlivých složek byly hlášeny u dutasteridu/tamsulosinu. Tyto jsou uvedeny pro
informaci předepisujícího lékaře.
Údaje ze 4leté klinické studie CombAT ukázaly, že výskyt jakýchkoliv nežádoucích účinků
posouzených zkoušejícím jako související s užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého,
třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při kombinované léčbě
dutasteridem/tamsulosinem, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii dutasteridem a 13 %, 5 %, 2 % a
% při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině s kombinovanou
léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch, zvláště
poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.
Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly hlášeny s
výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT,
monoterapeutické klinické studii BHP a REDUCE studii, ukazuje následující tabulka níže.
Navíc, nežádoucí účinky tamsulosinu uvedené níže jsou založené na informacích veřejně dostupných.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků se může zvýšit, pokud se používá kombinovaná terapie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích: Časté: ≥ 1/100 až <
1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi vzácné: < 1/10 000.
V rámci každého seskupení třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Dutasterid + tamsulosina Dutasterid Tamsulosinc
Poruchy nervového
systému
Synkopa - - Vzácné
Závrať Časté - Časté
Bolest hlavy - - Méně časté
Srdeční poruchy Srdeční selhání
(souhrnný pojem1) Méně časté Méně častéd -
Palpitace - - Méně časté
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze - - Méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Rinitida
- - Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa - - Méně časté
Průjem - - Méně časté
Nauzea - - Méně časté
Zvracení - - Méně časté
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Angioedém - - Vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom - - Velmi vzácné
Kopřivka - - Méně časté
Vyrážka - - Méně časté
Pruritus - - Méně časté
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Priapismus - - Velmi vzácné
Impotence3 Časté Častéb -
Ovlivnění (snížení)
libida3 Časté Častéb -
Poruchy ejakulace3^ Časté Častéb Časté
Poruchy prsu2 Časté Častéb -
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Astenie
- - Méně časté
a Dutasterid/tamsulosin: ze studie CombAT – frekvence těchto nežádoucích účinků se snižuje
s časem léčby, od 1. roku do 4. roku.
b Dutasterid: z klinických monoterapeutických studií BHP.
c Tamsulosin: z hlavního bezpečnostního profilu EU (EU Core Safety Profile) tamsulosinu.
d REDUCE studie (viz bod 5.1).
Souhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje kongestivní srdeční selhání, srdeční selhání, selhání
levé srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory,
selhání pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční komory,
kardiopulmonální selhání, kongestivní kardiomyopatii.
Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a
kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role
dutasteridu v jejich přetrvávání není známa.
^ Včetně snížení objemu spermatu.

Další údaje
REDUCE studie prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty Gleason 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek studie ovlivněn účinkem
dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo jinými se studií souvisejícími faktory, nebylo stanoveno.
Následující bylo hlášeno v klinických studiích a po uvedení na trh: rakovina prsu u mužů (viz bod
4.4).

Údaje po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností z postmarketingu pocházejí ze
spontánních hlášení, proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid
Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému
Není známo Alergické reakce, včetně vyrážky, svědění, kopřivky,
lokalizovaného otoku, angioedému
Psychiatrické poruchy Není známo Deprese
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté Alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení),
hypertrichóza
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Není známo Bolest varlat a otok varlat

Tamsulosin
Během postmarketingového sledování byl v souvislosti s léčbou antagonisty alfa1-adrenoceptoru,
včetně tamsulosinu, zaznamenán v průběhu operace katarakty syndrom intraoperační plovoucí
duhovky (IFIS), varianty syndromu malé zornice (viz bod 4.4).
Navíc byly v souvislosti s užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie, dyspnoe,
epistaxe, rozmazané vidění, zhoršení zraku, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, poruchy
ejakulace, retrográdní ejakulace, selhání ejakulace a sucho v ústech.
Frekvence příhod a role tamsulosinu v jejich příčinné souvislosti nelze spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování dutasteridem/tamsulosinem nejsou k dispozici žádné údaje. Následující tvrzení
odrážejí informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám přípravku.

Dutasterid
Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den
(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s
bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců,
aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických
dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování
má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

Tamsulosin
Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin-hydrochloridu. Byla pozorována akutní hypotenze
(systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou tekutin, a pacient
mohl být propuštěn do domácí péče ještě týž den. V případě, kdy se po předávkování objeví akutní
hypotenze, je potřeba poskytnout podpůrnou léčbu kardiovaskulárního systému. Normální hodnoty
krevního tlaku a srdeční frekvence mohou být obnoveny při uložení pacienta do polohy vleže. Pokud
uložení pacienta nepomůže, mohou být podány přípravky na expanzi objemu a v případě nutnosti
vasopresory. Musí být monitorovány renální funkce a zavedena obecná podpůrná léčba. Protože se
tamsulosin velmi silně váže na proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by mohla pomoci
dialýza.

K zabránění vstřebání přípravku je možné provést určitá opatření, jako je např. vyvolání zvracení.
Pokud došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést gastrickou laváž a podat aktivní
uhlí a osmotická projímadla, např. síran sodný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů;
ATC kód: G04CA52.

Dutasterid-tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru
5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty alfa1a a alfa1d adrenoreceptorů. Tyto
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zlepšuje příznaky onemocnění,
proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v souvislosti s
BHP.
Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu
testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a
rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje alfa1a a alfa1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a
hrdle močového měchýře. Přibližně 75 % alfa1-receptorů v prostatě je subtyp alfa1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.
Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo
kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně
těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5 – ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo antagonistou
alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla
změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS),
osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární
parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem
prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení
oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla
kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.
Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zlepšení příznaků než jednotlivé složky
přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky významné
průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.
Adjustované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Adjustované průměrné zlepšení
BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -1,7 u
dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu.
U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a BII v porovnání s oběma přípravky v
monoterapii statisticky významné.
Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky
významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p
< 0,001 [95% CI 54,7 % - 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou
léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala
kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95%
CI -10,9 % - 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku byla
při léčbě dutasteridem 5,2 %.
Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je
8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo chirurgický
výkon v důsledku BHP (%)
incidence ve 48 měsících 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese* (%) 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[16,6]
-6.[16,4]
-5.3b
[16,4]
-3.8a
Qmax (ml/s) [vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml) [vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní zóny
prostaty (ml)#
[vstupní hodnota]
48. měsíc (% změna ze vstupní hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BPH Impact Index (BII)
(jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka 8 (zdravotní
stav související s BHP)
(jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc (změna ze vstupní hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné
změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem
ve 48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve
48. měsíci.

Dutasterid
Ve třech 2letých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými nebo
těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml,
hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly
jako otevřené rozšířené na 4 roky se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali dutasterid
ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a 40 %
pacientů randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z
340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.
Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a
chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.
AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po 6 měsících, po 1 roce a po 2 letech byla ve skupině
užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající
dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly
statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze
léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax ≥ 15 ml/s).
Po 1 roce a 2 letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve
skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný od 1. do
24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě
zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířené otevřené studii.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po 2 letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s
dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30 - 73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.
Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po 2 letech léčby byla v placebové skupině
4,1 % a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po 2 dvou let (95% CI 33 - 109), aby se předešlo chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u
subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5 - 5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických
studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice
dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny
žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.
Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu
prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů
karcinomu prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při
užívání 5 ARI (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu
prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s < rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu
prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.
Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze
základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %,
resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové
skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po
léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 %
nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových
bodech zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky
signifikantní změnu (30 %), 2 pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet
spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného
sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou léčbu
(14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin
(10/1 611; 0,6 %).
V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až
60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou
denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc
analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících
dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty
užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s antagonistou
alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (15/2 727;
0,6 %).
Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studií (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z
užívání dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu
(RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k
dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro
stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).
Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 8 -
10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,%) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8 - 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1;
< 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8 - 10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve
skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento
subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8 - 10 nižší během 3. a 4. roku ve
srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7 -
10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).
Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8 - 10.
V 4leté studii BHP (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno protokolem, a všechny
diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl výskyt karcinomu
prostaty Gleason skóre 8-10 (n = 8; 0,5 %) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u tamsulosinu a (n = 5; 0,%) při kombinované léčbě.
Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů
5-alfa-reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtím spojeném s
karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou.
Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce
Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BHP (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = placebo). Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual Health
Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána
kombinace. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení spíše než
problémů v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byl podáván
dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po dobu měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během
12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.
Je známo, že kombinace dutasterid/tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).
Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin: Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce
relaxací hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje
příznaky jímací, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na
jímací a iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě. Nutnost chirurgického řešení nebo
katetrizace je tak významně oddálena.
Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence.
Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a
tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.
Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
30% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem
nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce
Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat dutasterid/tamsulosin stále po stejném
jídle daného dne. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.
Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu,
který byl podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u
pacientů je přibližně o 2/3 vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů,
stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce
Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65%
koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90% koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících
podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace
Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je dutasterid biotransformován izoenzymy
3A4 a 3A5 cytochromu P450 na 3 monohydroxylové a 1 dihydroxylový metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě 4 hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 % a
% materiálu pocházejícího z dutasteridu) a 6 vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá méně
než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 %
dávky).

Tamsulosin
U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin-hydrochloridu [R(–) izomeru] na S(+)
izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v játrech a
močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil metabolitů u
člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do
metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice
metabolických enzymů v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz body 4.4 a 4.5).
Metabolity tamsulosin-hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve značné míře konjugací
na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace
Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní.
Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak
eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci.
Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až dnů.
Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě.
Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je
eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky
řízené rychlosti absorpce tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační
poločas tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti
Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání
věkové skupiny 50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v
eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu
naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů mírně
prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá na vazbě
tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 % vyšší expozici
(AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin
Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až
středně těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin a u 6 normálních subjektů (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2).
Zatímco změny celkové koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako
následek změny vazby na AAG, nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin-hydrochloridu stejně jako
vlastní clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují
úpravu dávky tobolek tamsulosin-hydrochloridu. Pacienti s konečnou fází renálního selhání (end-stage
renal disease) (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) však nebyli ještě v klinických studiích hodnoceni.

Porucha funkce jater
Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater
budou zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou jaterní
dysfunkcí (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 normálních subjektů. Zatímco změna celkové
plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek změny vazby na
AAG, nevázaná (aktivní) koncentrace tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez významných změn.
Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného tamsulosin-
hydrochloridu. Proto pacienti se středně těžkou jaterní dysfunkcí nevyžadují úpravu dávky tamsulosin-
hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné neklinické studie. Dutasterid a tamsulosin-
hydrochlorid byly jednotlivě pečlivě hodnoceny ve studiích toxicity na zvířatech a nálezy byly shodné
se známými farmakologickými účinky inhibitorů 5alfa-reduktázy a antagonistů alfa1-adrenoceptoru.
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné o jednotlivých složkách přípravku.

Dutasterid
Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.
Studie reprodukční toxicity u samců potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných
váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený
farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.
Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu samicím potkanů a králíků
během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi samic potkanů
po jejich spáření se samci, kteří byli léčeni dutasteridem. Po podání dutasteridu samicím primátů
během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně
překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen prostřednictvím mužského spermatu.
Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu
semenem.

Tamsulosin
Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to, které
odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.
Ve studiích kancerogenity na potkanech a myších zvyšoval tamsulosin-hydrochlorid incidenci
proliferativních změn prsní žlázy u samic. Tyto nálezy, které jsou pravděpodobně způsobeny
hyperprolaktinemií a objevují se pouze při vysokých dávkách, nejsou považovány za klinicky
významné.
Vysoké dávky tamsulosin-hydrochloridu vedou k reverzibilnímu snížení fertility u samců potkanů, což
je pravděpodobně způsobeno změnami obsahu semene nebo poruchou ejakulace. Účinky tamsulosinu
na počet spermií a jejich funkci nebyly hodnoceny.
Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků ve vyšších než terapeutických
dávkách neprokázalo žádné poškození plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Měkké tobolky dutasteridu
Obsah v měkké tobolce dutasteridu
propylenglykol monokaprylát, typ II
butylhydroxytoluen (E321)
Měkká tobolka
želatina
glycerol
oxid titaničitý (E171)
triacylglyceroly se středním řetězcem
sójový lecithin (může obsahovat sójový olej)*

*potenciální stopy z výrobního procesu

Pelety tamsulosin-hydrochloridu s řízeným uvolňováním
mikrokrystalická celulóza
kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu 1:1 30% disperze (obsahuje také natrium-lauryl-
sulfát a polysorbát 80)
dibutyl-sebakát
hydrát koloidního oxidu křemičitého
polysorbát kalcium-stearát

Tvrdá tobolka
želatina
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žlutý oxid železitý (E172)
černý oxid železitý (E172)

Černý inkoust
propylenglykol (E1520)
hydroxid draselný
koncentrovaný roztok amoniaku
černý oxid železitý (E172)
šelak

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Užívejte pouze do 90 dnů po prvním otevření.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s bílým PP uzávěrem obsahujícím silikagelové vysoušedlo.
7, 30, 90 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde-li ke
kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je potřeba ihned umýt mýdlem a vodou (viz bod
4.4).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 87/145/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 3.