Zercepac

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 60 mg, humanizovanou IgGl monoklonální
protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkaprocesu inaktivace a odstranění virů.

Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizovanou IgGl monoklonální
protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkaprocesu inaktivace a odstranění virů.

Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg, humanizovanou IgGl monoklonální
protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkaprocesu inaktivace a odstranění virů.


Rekonstituovaný roztok Zercepac obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Metastazující karcinom prsu


Přípravek Zercepac je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu:

- v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro metastazující nádorové onemocnění již léčeni
nejméně 2 režimy chemoterapie. Předchozí chemoterapie musela zahrnovat alespoň antracyklin
a taxan, s výjimkou pacientů, pro které nejsou tyto látky vhodné. Pacienti s pozitivitou
hormonálních receptorů museli rovněž podstoupit neúspěšnou hormonální léčbu, s výjimkou
pacientů, pro které není hormonální léčba vhodná.

- v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.

- v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění.

- v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, které dosud nebyly léčené
trastuzumabem.

Časný karcinom prsu

Přípravek Zercepac je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem
prsu:

- po chirurgickém zákroku, chemoterapii to relevantní
- po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem
nebo docetaxelem.

- v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.

- v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Zercepac
v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění nádoru > 2 cm v průměru
Přípravek Zercepac má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem
prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo vykazují amplifikaci genu HERstanovenou přesnou a ověřenou metodou
Metastazující adenokarcinom žaludku

Přípravek Zercepac v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován k
léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.

Přípravek Zercepac má být podáván pouze pacientům s metastazujícím karcinomem žaludku, jejichž
nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem
SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledek. Je třeba použít přesné a ověřené testovací metody 4.4 a bod 5.1

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 Zercepac má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické
chemoterapie
Přípravek Zercepac k intravenóznímu podání není určený k subkutánnímu podání a smí být podán
pouze intravenózní infuzí.

Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Zercepac
Dávkování

Metastazující karcinom prsu

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Týdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Zercepac je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená
udržovací dávka přípravku Zercepac je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, zahajuje se jeden týden
po podání nasycovací dávky.

Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem
V pivotních studiích dávce trastuzumabu nebo docetaxeltrastuzumabu dobře tolerována.

Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy
V pivotní studii stanovena žádná omezení týkající se relativního načasování podání trastuzumabu a anastrozolu

Časný karcinom prsu

Třítýdenní a týdenní režim

V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Zercepac 8 mg/kg tělesné
hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Zercepac je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu
týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.
V týdenním režimu souběžně s paklitaxelem po chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem.

Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.

Metastazující adenokarcinom žaludku

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Karcinom prsu a adenokarcinom žaludku


Trvání léčby
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím adenokarcinomem žaludku mají být
léčeni přípravkem Zercepac do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být
léčeni přípravkem Zercepac po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde
dříve; u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok 5.1
Snížení dávky
V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Zercepac. Léčba
může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v
takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie.
Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu
nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SmPC příslušného přípravku.

Pokud procento ejekční frakce levé komory vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu
přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se
objeví příznaky městnavého srdečního selhávání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby
přípravkem Zercepac, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví
pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Vynechání dávky
Jestliže pacient vynechal dávku přípravku Zercepac a od vynechané dávky uplynul jeden týden nebo
méně, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka v třítýdenním režimubýt podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu.

Pokud pacient vynechal dávku přípravku Zercepac a od vynechané dávky uplynulo více než jeden
týden, má být co nejdříve podána opakovaná nasycovací dávka v třítýdenním režimurežimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimu
Zvláštní populace
Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické analýzy provedené u skupin
pacientů podle věku a poruchy funkce ledvin neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a
vylučování trastuzumabu.

Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Zercepac u pediatrické populace.

Způsob podání

Přípravek Zercepac je určen pouze k intravenóznímu podání. Nasycovací dávka se podává formou
intravenózní infuze trvající 90 minut. Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní
infuze přípravku Zercepac má být podávána zdravotníky, kteří mají prostředky k řešení anafylaxe a
má být dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první
infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky
nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze zpomalení infuze může napomoci při zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků může být infuze
znovu zahájena.

Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí
trvající 30 minut.


Návod k rekonstituci přípravku Zercepac k intravenóznímu podání před jeho podáním je uveden
v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
• Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost
vyžadující léčbu kyslíkem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace
testovacích postupů
V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl
pacientům přípravek Zercepac podáván již v rámci adjuvantní léčby.

Kardiální dysfunkce

Obecné faktory

Pacienti léčení přípravkem Zercepac jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku městnavého srdečního
selhávání kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný
nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii
antracykliny těžkého stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta je nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované
onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhávání, ejekční frakce levé komory 55 %, vyšší věk.

U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Zercepac plánována, především u těch, kteří již byli léčeni
antracykliny a cyklofosfamidem anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před
zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení
léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Zercepac. Před zahájením léčby přípravkem
Zercepac je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby.

Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu
až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Zercepac antracykliny po ukončení léčby přípravkem Zercepac, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce.
Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Zercepac. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální
funkce pacienta.

U pacientů, u kterých jsou po vstupním screeningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy,
má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby
monitorovány kardiální funkce
pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku
asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch přípravku Zercepac.

Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání přípravku Zercepac u pacientů se vzniklou
kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento ejekční frakce levé komory
pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení
LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhávání, má být
důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Zercepac, pokud u jednotlivého pacienta prospěch
nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Pokud během léčby přípravkem Zercepac dojde k symptomatickému kardiálnímu selhávání, má být
léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických
studiích, u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci,
došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhávání inhibitorem angiotensin-
konvertujícího enzymu Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického prospěchu při léčbě trastuzumabem
pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod.

Metastazující karcinom prsu

Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Zercepac a
antracykliny.

Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, jsou při léčbě
přípravkem Zercepac rovněž vystaveni riziku kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při
současném podávání přípravku Zercepac a antracyklinů.

Časný karcinom prsu

U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby,
opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od
posledního podání přípravku Zercepac. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je
doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání přípravku Zercepac
nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory.

Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo
stávajícím městnavým srdečním selháváním jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních
chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí možnástudií s trastuzumabem v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným karcinomem
prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena.

Adjuvantní léčba

Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Zercepac a antracykliny.

U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a
asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po režimu chemoterapie s
antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla
výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po
taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez
ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byla k dispozici data s
mediánem sledování 5,5 roku
symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé komory až o 2,37 % u pacientů,
kterým byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s
přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech taxan, karboplatina a trastuzumab
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích
zahrnovaly vyšší věk zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné
podávání antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie
bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před
zahájením léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti
Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným k neoadjuvantní a adjuvantní léčbě má být přípravek
Zercepac podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen
s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, tj. maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg/mnebo epirubicinu 360 mg/m2.

Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem
Zercepac v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická
chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno
na individuálních faktorech.

Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné
době omezena na dvě studie
V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií,
která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu
Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7 %.

V pivotní studii BO22227 byl trastuzumab podán souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která
sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu delším než 70 měsíců byla v rameni a trastuzumabem pro intravenózní podání incidence městnavého
srdečního selhávání 0,3 %.

U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené.

Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, spojené s infuzí trastuzumabu, které zahrnovaly dušnost,
hypotenzi, sípání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmie, sníženou saturaci
kyslíkem, anafylaxi, dechovou tíseň, kopřivku a angioedém těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během 2,5 hodiny od
zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo zpomalit a
monitorovat pacienta, dokud příznaky neodezní analgetiky/antipyretiky jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např.
difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně
dostali další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou
zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny
s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů s klidovou dušností v důsledku
komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené
riziko úmrtí v souvislosti s reakcemi spojenými s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti
přípravkem Zercepac léčeni

Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné
reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až
jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k projevům příznaků reakce na infuzi a
plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají být
upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při vzniku příznaků kontaktovali
svého lékaře.

Plicní příhody

V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu intersticiální
plicní nemoci, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu dechové tísně, pneumonie, pneumonitidy,
pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové nedostatečnosti. K
rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiální plicní nemocí patří předchozí nebo souběžná léčba s
jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiální plicní nemoci,
jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být součástí reakcí
spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. Zvýšené
riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou dušností, která vznikla jako následek
pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti
přípravkem Zercepac léčeni u pacientů souběžně léčených taxany.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány
klinicky významné interakce mezi přípravkem Zercepac a souběžně podávanými léky.

Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolumg/kg nebo 4 mg/kg intravenózně, následovaná 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně
intravenózně
Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu 13-dihydro-doxorubicinonvýznam tohoto zvýšení byly nejasné.

Údaje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem dále 2 mg/kg týdně intravenózněžádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie
BO18255 za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez
trastuzumabu. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních metabolitů
kapecitabinu podávanou cisplatinou plus trastuzumab. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem
vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny
nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus
trastuzumabem.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně
pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný
vliv na farmakokinetiku karboplatiny.


Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem
japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II fáze III dvou studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván samostatně provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a
průměrné koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi
studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly
ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem,
paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl
trastuzumab podáván samostatně nebo paklitaxelem farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Zercepac a 7 měsíců po
jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci
Těhotenství
Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x
vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu k intravenóznímu podání 2 mg/kg u člověka, a tyto
studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup
trastuzumabu v průběhu časného fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem
k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u člověka, měl by být
trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku
převáží potenciální riziko pro plod.

Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen léčených trastuzumabem zaznamenány případy
výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých
případech provázené s životem neslučitelnou hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být
informovány o možném poškození plodu. Pokud je přípravkem Zercepac léčena těhotná žena nebo
pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby přípravkem Zercepac nebo v následujících 7 měsících po
poslední dávce přípravku Zercepac, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.

Kojení
Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní
udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2 mg/kg u člověka od 120. do 150. dne
těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Přítomnosttrastuzumabu in
utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky
na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do
lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a

potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby a ještě 7 měsíců po poslední dávce
nemají kojit.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zercepac má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje přípravkem Zercepac se může vyskytnout závrať a spavost spojenými s podáváním infuzí neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání trastuzumabu
patří kardiální dysfunkce, reakce související s infuzí, hematologická toxicita infekce a plicní nežádoucí účinky.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu
pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích a
v rámci postmarketingového sledování.

Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v pivotních klinických studiích.
Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem k intravenóznímu podání v monoterapii
nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích postmarketingového sledování

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestaceNazofaryngitidaNeutropenická sepseCystitidaChřipkaSinusitidaKožní infekceRýmaInfekce horních dýchacích cestInfekce močových cestFaryngitidaNovotvary benigní, maligní a
blíže neurčené cysty a polypy3URJUHVH3URJUHVH3RUXFK\V\VWpPX
$QpPLH 9HOPL
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Neutropenie Velmi časté
Pokles počtu bílých krvinek/leukopenie Velmi časté
Trombocytopenie Velmi časté
Hypoprotrombinémie Není známo
Imunitní trombocytopenie Není známo
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Časté
+Anafylaktická reakce Vzácné
+Anafylaktický šok Vzácné
Poruchy metabolismu a
výživy
Snížení/úbytek tělesné hmotnostiAnorexieSyndrom nádorového rozpaduHyperkalémiePsychiatrické poruchyÚzkostAbnormální myšleníPoruchy nervového systémuZávratěBolest hlavyParestézieDysgeuziePeriferní neuropatieHypertoniePoruchy okaZvýšené slzeníSuchost okaOtok papilyKrvácení do sítnicePoruchy ucha a labyrintuSrdeční poruchy1Vzestup krevního tlaku1Nepravidelný srdeční rytmus1Srdeční flutterPokles ejekční frakce*+Srdeční selhání +1Supraventrikulární tachyarytmieKardiomyopatiePerikardiální výpotek 1PalpitaceKardiogenní šokCval Cévní poruchy+1HypotenzeVazodilataceRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy
+*DyspnoeKašelEpistaxeRinorea+PneumonieAstmaPoruchy plic+Pleurální výpotek+1SípáníPneumonitida
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
+Plicní fibróza Není známo
+Dechová tíseň Není známo
+Respirační selhávání Není známo
+Infiltrace plic Není známo
+Akutní otok plic Není známo
+Syndrom akutní dechové tísně Není známo
+Bronchospazmus Není známo
+Hypoxie Není známo
+Pokles saturace kyslíku Není známo
Otok hrtanu Není známo
Ortopnoe Není známo
Otok plic Není známo
Intersticiální plicní nemoc Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Zvracení Velmi časté
Nauzea Velmi časté
1Zduření rtů Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Dyspepsie Velmi časté
Zácpa Velmi časté
Stomatitida Velmi časté
Hemeroidy Časté
Sucho v ústech Časté
Poruchy jater a žlučových cest Hepatocelulární poškození Časté
Hepatitida Časté
Citlivost jater Časté
Žloutenka Vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
ZarudnutíVyrážka1Otok obličejeAlopeciePoruchy nehtůSyndrom palmoplantární erytrodysestezieAknéSuchá kůžeEkchymózaHyperhydrózaMakulopapulózní vyrážkaSvěděníLámání nehtůDermatitidaKopřivkaAngioedémPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie1Ztuhlost svalůMyalgieArtritidaBolest zadBolest kostíSvalové křečeBolest šíjeBolest v končetiněPoruchy ledvin a močových
cest 
Porucha ledvinMembranózní glomerulonefritida
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Glomerulonefropatie Není známo
Selhávání ledvin Není známo
Stavy spojené s těhotenstvím,
šestinedělím a perinatálním
obdobím
2OLJRK\GUDPQLRQ 1HQt+\SRSOD]LH+\SRSOD]LH3RUXFK\V\VWpPX=iQ
W&HONRYpY místě aplikace
AstenieBolest na hrudiTřesavkaÚnavaPříznaky podobné chřipceReakce související s infuzíBolestPyrexieZánět sliznicPeriferní otokyMalátnostOtokPoranění, otravy a
procedurální komplikace 
Kontuze+ Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím.
Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na infuzi.
Specifická incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa.
* Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunkce
Městnavé srdeční selhávání léčbě trastuzumabem a v některých případech končila úmrtím pacienta léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dyspnoe,
ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní otok, S3 galop nebo snížení ejekční frakce levé komory 4.4
Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci s
chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 srdečního selhávánítrastuzumabubyl nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu v neoadjuvantní léčbě
jsou omezené
Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční selhávání
stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok při
mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po mediánu sledování 8 let, byla incidence
závažného městnavého srdečního selhávání rokem léčby trastuzumabem 0,8 % a výskyt mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé
komory 4,6 %.

Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhávání komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhoděpacientů léčených trastuzumabem. Reverzibilita lehké symptomatické a asymptomatické dysfunkce
levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených s kardiální dysfunkcí
se projevilo po dokončení léčby trastuzumabem.


V pivotních studiích s trastuzumabem pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění
se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve
srovnání s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byl výskyt 6 % až 9 %.
Nejvyšší výskyt kardiálních dysfunkcí byl pozorována při souběžné léčbě trastuzumabem podávaným
souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem antracyklinem/cyklofosfamidem srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhávání 2,2 % u pacientů
léčených trastuzumabem a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným
docetaxelem. U většiny pacientů ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhávání.

Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita
Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce na infuzi.
Tyto reakce však mají většinou lehkou až středně závažnou intenzitu CTCpři následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují třesavku, horečku, dušnost, hypotenzi, sípání,
bronchospasmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíkem, dechovou nedostatečnost, kožní vyrážku,
nauzeu, zvracení a bolest hlavy stupních mezi studiemi různý v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab
podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně.

Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu
první nebo druhé infuze trastuzumabu
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.

Hematologická toxicita
Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často.
Frekvence výskytu hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno,
pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní nežádoucí účinky
Těžké plicní nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny
s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní dechové tísně,
pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, dechová tíseň, akutní otok plic a dechová nedostatečnost

Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny
ve Zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití
Imunogenita

V neoadjuvantní a adjuvantní studii vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % intravenóznímu podání. Po zahájení léčby trastuzumabem k intravenóznímu podání byly neutralizující
protilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s trastuzumabem k
intravenóznímu podání.

Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný
vliv na farmakokinetiku, účinnost bez události [EFS]trastuzumabu k intravenóznímu podání.

Data o imunogenitě trastuzumabu u adenokarcinomu žaludku nejsou k dispozici.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích
s podáváním přípravku Zercepac v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg;
udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg byla
studována v klinickém hodnocení u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku. Dávky až
do této úrovně byly dobře tolerovány.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD
Zercepac je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese
http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u adenokarcinomu žaludku za
použití imunohistochemie hybridizace IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí
HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené
exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Zercepac má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HERnebo amplifikaci genu HER2, které byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese
HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením 4.4nebo luminiscenční hybridizací in situ vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky
jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.


Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu prsu

Skóre Charakteristika barvení Posouzení zvýšené
exprese HER　nádorových buněk 
Negativní 
1+ > 10 % nádorových buněk.
Buňky jsou obarvené jen na části své membrány. 
Negativní 
2+>Nejednoznačný nález 
3+ buněk 
Pozitivní 
 
Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu
HER2 v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2 nebo pokud jsou
nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom není použit jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba,
aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření.
Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese
HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku
K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná a
validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a
reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované s
použitým testem.

Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.


V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance 95 %
Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou
na bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu žaludku

Skóre Chirurgický vzorek – vzor
barvení
Bioptický vzorek –]YêãHQp+Žádná reakce nebo reakce na
membráně u < 10 % nádorových
buněk
äiGQiPHPEUiQ
EX
N\
1HJDWLYQt
PHPEUiQ
buněk; buňky reagují jen na části
své buněčné membrány
Shluk nádorových buněk se
slabou/sotva znatelnou reakcí na
membráně bez ohledu na procento
nádorových buněk, které byly
zbarveny
1HJDWLYQt
 6ODEiEDVRODWHUiOQtQDbuněk
Shluk nádorových buněk se slabou
až středně výraznou úplnou,
basolaterální nebo laterální reakcí
na membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk
1HMHGQR]QDþQê
QiOH]3+ laterální reakce na membráně
≥ 10 % nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se silnou
úplnou, basolaterální nebo laterální
reakcí na membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk
3R]LWLYQt
SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem
prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů
chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění
Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které
dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny
režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny paklitaxelem tříhodinové infuzipodstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do
progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní
chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.


Kritériem pro zařazení pacientek do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo
s trastuzumabem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z tkáně karcinomu prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly
zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2
Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo
bez trastuzumabu byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití
fluorescenční in-situ hybridizace IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Trastuzumab

n=7UDVWX]X
PDESDNOLWD[HOn=3DNOLWD[HO2


Q 
7UDVWX]X
PDEGRFHWD[HOn=Docetaxel3


Q 
9êVN\Wspolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby
trvání odpovědi
interval
spolehlivosti9,8,4,11,
Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití
interval
spolehlivosti16,24,17,22,74
"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza po 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu plus anastrozolu
Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědi
klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Medián celkového přežití byl u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Trastuzumab
n=Trastuzumab2

Q Trastuzumab
plus
paklitaxeln=Trastuzumab
plus
docetaxeln=Výskyt odpovědi
spolehlivost24 %
27 %
59 %
73 %
Medián doby
trvání odpovědi

10,7,10,13,Medián doby do
progrese spolehlivost3,7,12,13,Medián přežití
spolehlivostine ne ne

47,"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou
mg/kg tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací trastuzumabu plus paklitaxelu byla významně snížena frekvence
progrese v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než
při léčbě samotným paklitaxelem

Časný karcinom prsu
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných
klinických studiích:
- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v
třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby trastuzumabem.
Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg
a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.

- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo
zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel - Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po
předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s
HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu omezen na operabilní primární invazivní adenokarcinom
prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm
v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.


Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v
tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO
Medián12Mediánlet** 
Parametrn=Trastuzumab 
rok
n = Sledování 
n= 1697***
Trastuzumab 
rok
n = 1702*** 
Přežití bez nemocipppppředem specifikované hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až
po datu ukončení sběru údajů při mediánu sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry
účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu sledování 12 měsíců byl
poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný rozdíl 7,procentuálních bodů
Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšil při léčbě trvající 2 roky s roční léčboujedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4

Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem
následně po chemoterapii režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- doxorubicin 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve
4 cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každý týden po dobu
12 týdnů.
nebo
- intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni
AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG v době konečné analýzy přežití bez nemoci*

Parametr 

AC→P
AC→PH 
Poměr rizik vs.
rameno AC→P
spolehlivostiHodnota p 
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s příhodou
261
133
0,48 p<0,Vzdálená rekurence 
Počet pacientů s příhodou

193
96
0,47 p<0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou  
 
92
62
0,67 p=0,014** 
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* Medián sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání
AC→PH versus AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu k
paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentních bodů ramene AC→PH
Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu
sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez
nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k
paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.


Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P rank p-hodnoty < 0,000179,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
N
Parametr 
 
AC→P 
AC→PH 
pversus AC→P

Poměr rizik
versus
AC→P
spolehlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou  
418
289
< 0,
0,A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů
v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci
stanovena na 77,2 % prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián sledování byl 2,9 roku v
rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.


Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

Parametr 
 
AC→D 
AC→DH 
Poměr rizikrameno AC→D
spolehlivostiHodnota p 
Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodoup<0,Vzdálená rekurencePočet pacientů s příhodoup<0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodou



0,58 p=0,AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus
cyklofosfamid, následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH

Parametr 
 
AC→D 
DKarbH 
Poměr rizikrameno AC→D
spolehlivostiHodnota p 
Přežití bez nemociPočet pacientů s příhodoup=0,Vzdálená rekurencePočet pacientů s příhodoup=0,Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s příhodoup=0,AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a
trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cíle – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do
absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentních bodů prospěch ramene AC→DH prospěch ramene DKarbH
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤90 nemoci AC→D versus AC→D

Dále byla provedena post-hoc explorační analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-
31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorační analýz dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody

AC→PH
NCCTG N9831
AC→DH  
DKarbH  
Primární analýza účinnosti 
Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p 
 
 
0,p<0, 
 
0,p<0, 
 
0,p=0,Analýza účinnosti po
dlouhodobém sledování**
Poměry rizik pro přežití bez
nemoci
Hodnota p 
 
 
 
0,p<0, 
 
 
0,p<0, 
 
 
0,p=0,Postdobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik
 
 
 
 
 
0, 
 
 
 
 
0, 
 
 
 
 
0,A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Medián sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni
AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku
trvání dlouhodobého sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D AC→DH.

Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové
doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním
podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl trastuzumab dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny

a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně
• Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly
• další cykly trastuzumabu v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián sledování v rameni
s trastuzumabem byl 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO
Parametr 
 
Chemoterapie +
trastuzumab
Chemoterapie
samotná
 
Přežití bez příhodyspolehlivosti3RþHWS 
&HONRYiRGSRY


VSROHKOLYRVWL
20,7 % 
p=0,Celkové přežitíspolehlivosti3RþHWS 

GHILQRYDQiuzlinách

Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů
ve prospěch ramene s trastuzumabem
Metastazující adenokarcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

- kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, cyklů nebo
- nitrožilně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu dní podaná každé 3 týdny, 6 cyklů
Každý z nich byl podáván společně s:

- cisplatinou - 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu


Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO
Parametr FP
n = FP+H
n = Poměr rizik
spolehlivostiHodnota p
Celkové přežití, medián měsíců 11,1 13,8 0,74 měsíců
5,5 6,7 0,71 medián měsíců
5,6 7,1 0,70 FP: Fluoropyrimidin/cisplatina
a poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení
doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 rameni a 167 s nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s
vyšší hladinou proteinu HER2 vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, relativní riziko spolehlivosti 0,51-0,83interval spolehlivosti 0,51-0,79celkové přežití bylo ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorační analýze podskupin provedené ve studii TOGA žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti
spolehlivosti 0,51-1,79
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o karcinom prsu a žaludku

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu trastuzumabu
odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu s metastazujícím a časným karcinomem prsu měly podobné farmakokinetické parametry
clearance v ustáleném stavu s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a 0,176 u
pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s
metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den
pro maximální eliminační poměr Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a
3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly
jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu
primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto
proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na
koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 95. percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 28,7
182
Časný karcinom
prsu 30,9
176
Pokročilý
karcinom žaludku 23,mg/kg +
mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 37,4
76,5
1073
Časný karcinom
prsu 38,9
76,1074


Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu 5. až 95. percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin,ss* Doba do
ustáleného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 44,2
179
1736
karcinom prsu 53,8
184
1927
karcinom
žaludku
274 32,9 mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 63,1
107
1710
karcinom prsu 72,6
115
1893
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu
*** doba na dosažení 90% rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro
intravenózní trastuzumab u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým
karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Rozpětí celkové
Cl od Cmax,ss do
Cmin,ss
Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do
Cmin,ss
mg/kg +
mg/kg každé týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,Časný
karcinom
prsu
390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,4 mg/kg +
mg/kg týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,Časný
karcinom
prsu
390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,
Vymývací perioda trastuzumabu
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba vymývací periody out
simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace <1 μg/ml populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97% eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD
Explorační analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti
s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen
hladinou SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem
žaludku prsu zaznamenán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích
trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích hodnotících teratogenní
potenciál, ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu.
Zercepac není genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu.

Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení kancerogenního potenciálu
přípravku Zercepac ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát histidin-hydrochloridu
Histidin
Dihydrát trehalózy
Polysorbát
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neředit s roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky.

Po aseptické rekonstituci a ředění
Po aseptické rekonstituci vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita
rekonstituovaného roztoku na dobu 48 hodin při teplotě 2°C – 8°C.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml přípravku Zercepac až na dobu 84 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C, 7 dnů při teplotě 23 °C – 27 °C a hodin při teplotě 30°C.


Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Zercepac infuzní roztok použit
okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínkách.

Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Podmínky uchovávání tohoto rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku jsou uvedeny v
bodu 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml z čirého skla třídy I se zátkou z brombutylové pryže
obsahující 60 mg trastuzumabu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička o objemu 20 ml z čirého skla třídy I se zátkou z brombutylové pryže
obsahující 150 mg trastuzumabu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z brombutylové pryže
obsahující 420 mg trastuzumabu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zercepac se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních lahvičkách bez konzervačních látek,
určených k jednorázovému použití.

Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo
bakteriostatické látky, je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí
se pečlivě zajistit sterilita připravovaných roztoků.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání:
Příprava infuze má být:
• provedena vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to zejména v případě aseptické
přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatření
k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Návod k aseptické rekonstituci:


1injekční lahvičky směřujte přímo do lyofilizovaného koláče. Jiné roztoky k rekonstituci se nemají používat.

2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu
přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Zercepac je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok
bez viditelných částic.

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Rekonstituce 60mg injekční lahvičky s 3,0 ml sterilní vody pro injekci poskytne 3,1 ml roztoku k
jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek
objemu o 8 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 60 mg.

Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Rekonstituce 150mg injekční lahvičky s 7,2 ml sterilní vody pro injekci poskytne 7,5 ml roztoku k
jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek
objemu o 5 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Rekonstituce 420mg injekční lahvičky s 20,0 ml sterilní vody pro injekci poskytne 20,6 ml roztoku k
jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek
objemu o 3 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Během rekonstituce má být s přípravkem Zercepac manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění
během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním
odpovídajícího množství přípravku Zercepac, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Rekonstituovaný roztok nesmí zmrznout.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku:
Stanovení objemu roztoku:
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do
infuzního vaku s obsahem 250 ml s obsahem glukózy nedošlo přitom k napěnění.

Léčivé přípravky pro parenterální podání mají být před aplikací vizuálně zkontrolovány na přítomnost
částeček nebo změnu barvy.


Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Zercepac a vaky z polyetylenu a
polypropylenu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

EU/1/20/
Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

EU/1/20/
Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.









































PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ
LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek


Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co., Ltd.
Building D, 1289 Yishan Road
Shanghai
Čína

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o
ul Lutomierska 50, 95-200 Pabianice
Polsko

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
 
Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
 
Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 60 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
 
Obsahuje také monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 20, dihydrát trehalózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
 
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze intravenózní podání po rekonstituci a naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
 
 
8. POUŽITELNOST
 
EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 
 
Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
 
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
 
EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE
 
Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
 
 
15. NÁVOD K POUŽITÍ
 
 
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
 
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1.
Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum

i.v. podání po rekonstituci a naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3.
EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE
 
Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
 
 
6. JINÉ

Accord























ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
 
Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
 
Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
 
Obsahuje také monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 20, dihydrát trehalózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
 
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze intravenózní podání po rekonstituci a naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
 
 
8. POUŽITELNOST
 
EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 
 
Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
 
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
 
EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE
 
Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
 
 
15. NÁVOD K POUŽITÍ
 
 
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
 
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1.
Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum

i.v. podání po rekonstituci a naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3.
EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE
 
Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
 
 
6. JINÉ

Accord























ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
 
Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
 
Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
 
Obsahuje také monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 20, dihydrát trehalózy.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
 
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze intravenózní podání po rekonstituci a naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
 
 
8. POUŽITELNOST
 
EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 
 
Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
 
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
 
EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE
 
Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
 
 
15. NÁVOD K POUŽITÍ
 
 
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
 
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1.
Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum

i.v. podání po rekonstituci a naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3.
EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE
 
Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
 
 
6. JINÉ

Accord

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro uživatele
Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Zercepac a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Zercepac podán
3. Jak se přípravek Zercepac podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zercepac uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Zercepac a k čemu se používá


Přípravek Zercepac obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální
protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navržený tak, aby se
selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 HER2 se nachází ve velkém množství na povrchu některých nádorových buněk, kde stimuluje jejich
růst. Vazbou přípravku Zercepac na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky zanikají.

Lékař Vám může předepsat přípravek Zercepac k léčbě karcinomu žaludku, pokud:
• Máte časný karcinom prsu s vysokými hladinami bílkoviny nazývané HER2.
• Máte metastazující karcinom prsu s vysokými hladinami bílkoviny HER2. Přípravek Zercepac může být předepsán v kombinaci
s chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu
prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba nebyla úspěšná. U pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu s vysokými hladinami HER2 a pozitivitou hormonálních
receptorů které se nazývají inhibitory aromatázy.
• Máte metastazující karcinom žaludku s vysokými hladinami HER2, kde je podáván v kombinaci
s dalšími protinádorovými léky kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Zercepac podán

Nepoužívejte přípravek Zercepac, jestliže:
• jste alergickýpřípravku • máte z důvodu onkologického onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy, nebo
potřebujete-li podpůrnou kyslíkovou léčbu.


Upozornění a opatření
Váš lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.

Vyšetření srdce
Léčba přípravkem Zercepac samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost srdce,
zejména pokud jste bylléků používané k léčbě nádorových onemocněnía mohou zapříčinit úmrtí. Činnost srdce bude proto kontrolována před zahájením léčby přípravkem
Zercepac, v jejím průběhu by u Vás došlo k jakýmkoli příznakům srdečního selhávání může být činnost srdce kontrolována častěji srdečního selhávání nebo může být ukončena léčba přípravkem Zercepac.

Předtím, než Vám bude podán přípravek Zercepac, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru, pokud:

• máte srdeční selhání, onemocnění věnčitých tepen srdce, onemocnění srdečních chlopní na srdciléčbě vysokého krevního tlaku.

• jste bylnádorových onemocněnímohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem Zercepac.

• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době užíváte taxan. Přípravek Zercepac může
způsobovat dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být
závažnější, pokud jste se zadýchávalkteří již před započetím léčby měli těžké dýchací obtíže, po podání přípravku Zercepac k úmrtí.

• jste kdykoli byl
V případě, že používáte přípravek Zercepac společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě nádorového
onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil nebo
cisplatina, měl
Děti a dospívající
Léčba přípravkem Zercepac se u osob mladších než 18 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Zercepac
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Odstraňování přípravku Zercepac z organizmu může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým lékem do 7 měsíců po skončení terapie přípravkem Zercepac.

Těhotenství
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento
přípravek používat.
• V průběhu léčby přípravkem Zercepac a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby
používejte účinnou antikoncepci.
• Váš lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem
Zercepac v průběhu těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených
přípravkem Zercepac ke snížení množství děloze. Tento stav může být škodlivý pro dítě v děloze a může vést k neúplnému vývoji
plic, což může vést k úmrtí plodu.


Kojení
V průběhu léčby a ještě 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Zercepac nekojte své dítě, protože
Zercepac může prostřednictvím mléka přecházet k Vašemu dítěti.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Zercepac může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud
se u Vás během léčby objeví příznaky jako závrať, ospalost, třesavka nebo horečka, nemělřídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, dokud příznaky nevymizí.

Sodík
Přípravek Zercepac obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Zercepac podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 v nádoru. Přípravkem Zercepac budou
léčeni pouze pacienti s velkým množstvím HER2. Přípravek Zercepac může podat pouze lékař nebo
zdravotní sestra. Váš lékař určí dávku a léčebný režim, který bude vhodný přímo pro Vás. Dávka
přípravku Zercepac závisí na tělesné hmotnosti.

Přípravek Zercepac k intravenóznímu podání se podává jako nitrožilní infuze žíly. První dávka se podává 90 minut a během infuze Vás bude zdravotní pracovník pečlivě sledovat
pro případ jakýchkoli nežádoucích účinků. Pokud budete první dávku dobře snášet, mohou být další
dávky podány během 30 minut závisí na Vaší reakci na léčbu. Váš ošetřující lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.

Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Zercepac
U časného karcinomu prsu, metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího karcinomu žaludku se
přípravek Zercepac podává jedenkrát za tři týdny. U metastazujícího karcinomu prsu se přípravek
Zercepac může též podávat jednou týdně.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3 týdny dávkování
Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Zercepac úplně odstraněn z těla. Lékař proto může nadále
kontrolovat činnost vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Zercepac nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až
k nutnosti hospitalizace.

Závažné nežádoucí účinky


Během infuze přípravku Zercepac se může objevit třesavka, horečka a další příznaky podobné chřipce.
Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté nežádoucími účinky vznikajícími v souvislosti s podáním infuze jsou: nevolnost zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a chvění, bolest hlavy, závratě, potíže s dýcháním, zvýšení
nebo snížení krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu teppacientů zemřelo
Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuze a nejméně 6 hodin po
zahájení první infuze a 2 hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledovánsestrou. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a mohou Vám podat léky, které působí
proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.

Někdy se příznaky mohou objevit po více než 6 hodinách od zahájení infuze. V takovém případě
ihned kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.

Další závažné nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Zercepac,
nikoli pouze v přímé souvislosti s infuzí. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud si všimnete jakéhokoli z následujících nežádoucích účinků:

• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánět k příznakům, jako jsou dýchací obtíže tekutin frekvence
Váš lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně monitorovat srdeční činnost, ale mělbyste ihned informovat svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků.

• Syndrom nádorového rozpadu nádorů a které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými
hladinami vápníku v krviúnavu a zmatenostfrekvence
Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Zercepac pozorovat některý z výše uvedených příznaků,
měl
Další nežádoucí účinky

Velmi časté nežádoucí účinky: mohou postihnout více než 1 pacienta z 10

••• zácpa
•• únava
• kožní vyrážka
• bolest na hrudi
• bolest břicha
• bolest kloubů
• snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek s horečkou

• bolest svalů
• zánět spojivek
• zvýšené slzení
• krvácení z nosu
• rýma
• vypadávání vlasů
• třes
• návaly horka
• závrať
• poruchy nehtů
• snížení tělesné hmotnosti
• nechutenství
• nespavost • změněné vnímání chuti
• snížení počtu krevních destiček
• tvorba podlitin
• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
• dušnost
• bolest hlavy
• kašel
• zvracení
• pocit na zvracení

Časté nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 pacienta z
• alergické reakce
• infekce v hrdle
• infekce močového měchýře a kůže
• zánět prsu
• zánět jater
• poruchy ledvin
• zvýšení svalového napětí nebo tenze • bolest v pažích a/nebo nohou
• svědivá kožní vyrážka
• spavost • hemoroidy
• svědění
• sucho v ústech a suchá kůže
• suché oči
• pocení
• pocit slabosti a celkový pocit nemoci
• úzkost
• deprese
• astma
• infekce plic
• poruchy plic
• bolest zad
• bolest krku
• bolest kostí
• akné
• křeče v dolních končetinách
Méně časté nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 pacienta ze 100

• hluchota
• kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem
• sípání
• zánět nebo zjizvení plic

Vzácné nežádoucí účinky: mohou postihnout až 1 pacienta z 1000

• žloutenka
• anafylaktické reakce

Nežádoucí účinky s neznámou četností: četnost nelze z dostupných údajů určit

• abnormální srážlivost krve nebo porucha srážlivosti krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části oka
• šok
• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dechových cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny základním nádorovým onemocněním.
Pokud používáte přípravek Zercepac v kombinaci s chemoterapií, některé nežádoucí účinky mohou
být rovněž vyvolány chemoterapií.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, sdělte to, prosím, svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Zercepac uchovávat

Přípravek Zercepac budou uchovávat zdravotníci ve zdravotnickém zařízení.


• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční
lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Neotevřenou injekční lahvičku uchovávejte v chladničce • Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.
• Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
• Nepoužívejte přípravek Zercepac, pokud si před podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli
pevné částice nebo došlo ke změně jeho barvy.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zercepac obsahuje

•• trastuzumabum 60 mg, který je nutno rozředit v 3,0 ml sterilní vody pro injekci, nebo
• trastuzumabum 150 mg, který je nutno rozředit v 7,2 ml sterilní vody pro injekci, nebo
• trastuzumabum 420 mg, který je nutno rozředit ve 20,0 ml sterilní vody pro injekci.
• Výsledný roztok obsahuje přibližně 21 mg trastuzumabu v jednom mililitru.
• Dalšími složkami jsou monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, dihydrát trehalózy a
polysorbát 20.

Jak přípravek Zercepac vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Zercepac je prášek pro koncentrát pro intravenózní infuzi, který je dodáván ve skleněné
injekční lahvičce s pryžovou zátkou, která obsahuje 60 mg nebo 150 mg nebo 420 mg trastuzumabu.
Prášek je bílá až světle žlutá peleta. Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona, Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o
ul Lutomierska 50, 95-200 Pabianice
Polsko

Accord Healthcare B.V.,
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht,
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu


Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Zercepac se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních lahvičkách bez konzervačních látek,
určených k jednorázovému použití.

Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na injekční
lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Zercepac přípravek obsahující trastuzumab Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C – 8 °C v chladničce.

Jelikož léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo bakteriostatické látky, k
rekonstituci a ředění má být použita odpovídající aseptická technika. Musí se pečlivě zajistit sterilita
připravovaných roztoků.

Obsah injekční lahvičky přípravku Zercepac asepticky rekonstituovaný ve sterilní vodě pro injekci
uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C, a nesmí zmrznout.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyetylenu a polypropylenu s obsahem injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml přípravku Zercepac až po dobu 84 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C, 7 dnů při teplotě 23 °C – 27 °C a hodin při teplotě 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Zercepac infuzní roztok použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání:
Příprava infuze má být:
• provedena vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to zejména v případě aseptické
přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních
k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Návod k aseptické rekonstituci:
1součástí balenísměřujte přímo do lyofilizovaného koláče. Jiné roztoky k rekonstituci se nemají používat.

2
Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu
přibližně po dobu 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Zercepac je bezbarvý až nažloutlý transparentní
roztok a musí být bez viditelných částic.

Zercepac 60 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Rekonstituce 60 mg injekční lahvičky s 3,0 ml sterilní vody pro injekci poskytne 3,1 ml roztoku k
jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek
objemu o 8 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 60 mg.


Zercepac 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Rekonstituce 150 mg injekční lahvičky s 7,2 ml sterilní vody pro injekci poskytne 7,5 ml roztoku k
jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek
objemu o 5 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Zercepac 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Rekonstituce 420 mg injekční lahvičky s 20,0 ml sterilní vody pro injekci poskytne 20,6 ml roztoku k
jednorázovému podání obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek
objemu o 3 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Během rekonstituce má být s přípravkem Zercepac manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění
během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním
odpovídajícího množství přípravku Zercepac, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku:
Stanovení objemu roztoku:
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací
třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem 21
Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá
se do infuzního vaku z polyetylenu a polypropylenu s obsahem 250 ml chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy. Jemně obracejte vakem, abyste
dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Parenterální roztoky je třeba před podáním
vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy.