Telmisartan/amlodipin krka

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, blokátory receptoru pro
angiotensin II (ARB) a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB04.

Telmisartan

Mechanismus účinku

Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotensinu II (typ AT1) účinný po perorálním
podání. S velmi vysokou afinitou telmisartan vytěsňuje angiotensin II z jeho vazebného místa na
subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotensinu II. Telmisartan nemá na
receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má
dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních
méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotensinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje angiotensin konvertující
enzym (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by
telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u lidí téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotensinem
II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie.

Antihypertenzní účinek trvá konstantně 24 hodin po podání přípravku, včetně posledních 4 hodin před
podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve
studiích kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem


minimálních a maximálních hodnot tlaku krve („trough-to-peak ratio“), který byl konzistentně nad
80 %. Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu
systolického krevního tlaku (STK) na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku
(DTK) nejsou v tomto smyslu jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho
hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se
zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

Výskyt suchého kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených
inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu v klinických studiích přímo srovnávajících tyto dva
léčebné režimy.

Kardiovaskulární prevence

Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with
Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu
a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou
ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo s diabetem mellitem 2. typu s prokázaným orgánovým postižením (např.
retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace
s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli náhodně zařazeni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg
(n=8 542), ramipril 10 mg (n=8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg
(n=8 502) a následně sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.

Pokud jde o primární kombinovaný cílový parametr účinnosti klinické studie - snížení úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálních srdečních infarktů, nefatálních cévních mozkových příhod
nebo hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání, telmisartan ukázal podobný účinek jako
ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a ramipril
(16,5 %) byl podobný. Relativní riziko pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem bylo 1,01 (97,5% CI
0,93–1,10, p (non-inferiorita)=0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů
léčených telmisartanem 11,6 %, u ramiprilu 11,8 %.

Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního
cílového parametru účinnosti - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkty myokardu
a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90–1,08, p (non-inferiorita)=0,0004], které byly
primárním cílovým parametrem účinnosti referenční studie HOPE (z anglického Heart Outcomes
Prevention Evaluation), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní
kritéria stejná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n=2 954) nebo placebo
(n=2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl
prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
(úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání) [15,7 % telmisartan, 17,0 % placebo
s relativním rizikem 0,92 (95% CI 0,81–1,05; p=0,22)]. Telmisartan byl účinnější než placebo
v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru - úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, nefatální srdeční infarkty a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76–1,00;
p=0,048)]. Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (relativní riziko 1,03; 95% CI 0,

1,24).

U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým
byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem
nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl
u této kombinace vyšší. Navíc v této skupině došlo k významně vyššímu výskytu hyperkalemie,
renálního selhání, hypotenze a synkop. U této skupiny pacientů se proto používání kombinace
telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku
50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.
pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojená s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastnost,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) - inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává
stabilní, snížení zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových


nároků v myokardu.

2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Důsledkem této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů
s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování 1× denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG,
a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky ani změny koncentrací
lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
byla hodnocena v nezávislé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované
placebem u 1 997 pacientů (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of
Thrombosis (CAMELOT)). Po dobu 2 let bylo léčeno 663 pacientů amlodipinem v dávce 5–10 mg,
673 pacientů enalaprilem v dávce 10–20 mg a 655 pacientů užívalo placebo, navíc ke standardní léčbě
statiny, betablokátory, diuretiky a acetylsalicylovou kyselinou. Klíčové výsledky účinnosti jsou
uvedeny v Tabulce 1. Výsledky indikují, že léčba amlodipinem vedla k menšímu počtu hospitalizací
kvůli angině a revaskularizačních operací u pacientů s ICHS.

Tabulka 1 Incidence významných klinických výstupů studie CAMELOT
Poměr kardiovaskulárních příhod,
počet (%)
Amlodipin vs. Placebo
Výstup Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik (HR)
(95% CI)
Hodnota
p
Primární cílový parametr
Kardiovaskulární nežádoucí
příhoda
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54–0,88) 0,003
Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54–0,98) 0,03
Hospitalizace kvůli angině 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41–0,82) 0,002
Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37–1,46) 0,37
Cévní mozková příhoda nebo
TIA
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19–1,32) 0,15
Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48–12,7) 0,27
Hospitalizace kvůli CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14–2,47) 0,46
Resuscitovaná srdeční zástava 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04
Nový výskyt onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50–13,4) 0,24
Zkratky: CHF, městnavé srdeční selhání (congestive heart failure); CI, interval spolehlivosti; IM,
infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním



Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy
II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického
stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním
stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího
enzymu (ACE) nedošlo po podání amlodipinu ke zvýšení rizika mortality nebo rizika kombinované
mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selhání NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro
probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik,
neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo
užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě
zaslepená, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými
přípravky: amlodipin 2,5–10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10–40 mg/den (ACE
inhibitor), podávanými jako terapie první linie, s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,25 mg/den při léčbě mírné až středně těžké hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného
dokumentovaného aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG či
echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem
a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90–1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl
v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20.