جزئیات دارو به زبان انتخاب شده در دسترس نیست ، متن اصلی نمایش داده می شود

Telexer

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika; přímé inhibitory trombinu; ATC kód:
B01AE07.

Mechanismus účinku

Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin,
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu
Stránka 28 z
v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny
dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu
minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného
v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 6), je považováno za
situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v ustáleném
stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl
70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr
minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po
podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu
25.-75. percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CrCl 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku
minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz body 4.4 a 4.9).
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí
dávky) byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo
více rizikovými faktory (SPAF)

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v ustáleném stavu
měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát denně
byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr
minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího
intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml
s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

U pacientů s NVAF léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,
Stránka 29 z
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,
• aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na
hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání
předchozí dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)

U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky
na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu)
59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE
dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,
• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně 2,3násobně v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90.
percentilu prodloužení ECT 74 sekund,
• 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí
dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů

Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky
s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace
(v jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního)
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg
nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací
a poté denně.
V hodnocení RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, v hodnocení
RE-NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2 (koleno), respektive 3 494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně PE,
proximální a distální DVT, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality
z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější,
byla kombinace závažných žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní
trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní
tromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg
a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet
žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
u enoxaparinu (tabulka 19). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový
odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 19).
Stránka 30 z

Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem >65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 %
současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny
v tabulce 19.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv
příčiny jsou uvedeny v tabulce 20.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže v tabulce 21.

Tabulka 19: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 909 888 Incidence (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,78 1,09
95% interval spolehlivosti 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (koleno)
n 506 527 Incidence (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,73 1,08
95% interval spolehlivosti 0,36; 1,47 0,58; 2,01

Tabulka 20: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin 40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
n 880 874 Incidence (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,9 1,28
95% interval spolehlivosti (0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
RE-MODEL (koleno)
n 503 526 Incidence (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Poměr rizika oproti
enoxaparinu
0,97 1,07
95% interval spolehlivosti (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)
Stránka 31 z

Tabulka 21: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODEL
a RE-NOVATE

Klinické hodnocení Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
Enoxaparin
40 mg
RE-NOVATE (kyčel)
Počet léčených pacientů (n) 1 146 1 163 1 Počet závažných krvácivých
příhod (%)
23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (koleno)
Počet léčených pacientů (n) 679 703 Počet závažných krvácivých
příhod (%)
10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo více
rizikovými faktory

Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of
Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby),
multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným
způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda
je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového
parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická
superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku
a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 %
Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu
non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to
při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka
150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí
z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem.
Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence
výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu
110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát
denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy
dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 22-24 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 22: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody (CMP) nebo systémové embolie
(primární cílový parametr) během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 CMP a/nebo systémová
embolie

Incidence (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Stránka 32 z
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81)
p-hodnota
superiority
p = 0,2721 p = 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 23: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových příhod
(CMP) během sledovaného období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Cévní mozková příhoda
Incidence (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81)
p-hodnota 0,3553 0,0001
Systémová embolie
Incidence (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21)
p-hodnota 0,3099 0,1582
Ischemická CMP
Incidence (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98)
p-hodnota 0,3138 0,0351
Krvácivá CMP
Incidence (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49)
p-hodnota 0,0001 < 0,0001
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 24: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během sledovaného
období studie RE-LY

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Úmrtí z jakékoliv příčiny
Incidence (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Stránka 33 z
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00)
p-hodnota 0,1308 0,0517
Úmrtí z vaskulárních
příčin

Incidence (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Poměr rizika
vs. warfarin (95%
interval
spolehlivosti)
0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99)
p-hodnota 0,2081 0,0430
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulky 25-26 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti v
odpovídajících subpopulacích:
Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné
podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem
rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 25: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovou příhodu/systémovou
embolii podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98)
65≤ a <75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95)
≥75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92)
≥80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02)
CrCl (ml/min)
30 ≤a <50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76)
50≤ a <80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88)
≥80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12)

Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku
a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem.
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba
protidestičkovými léky, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu
závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná
významná interakce léčebných účinků u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 26: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

Cílový parametr Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně vs.
warfarin
Věk (roky)
<65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61)
65≤ a <75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03)
≥75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43)
≥80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76)
CrCl (ml/min)
Stránka 34 z
30≤ a <50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22)
50≤ a <80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09)
≥80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17)
Podávání ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18)
Podávání klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní,
kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu
pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné
dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu
následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná délka následného
sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5 897 pacientů,
což představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-etexilátu ve studii
RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE.
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE s maximální expozicí trvající přes 6 let (celková
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil
dabigatran-etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla
shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií

V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data
o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVAF léčených dabigatran-etexilátem
v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran-etexilátem (55 % bylo léčeno
dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena
dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADS2 dosáhlo
1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná délka sledování při léčbě byla 18,3 měsíce.
K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento-roků. Život ohrožující krvácení bylo
hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento-roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na
100 paciento-roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento-roků. Cévní mozková
příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento-roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve
Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVAF (kteří přispěli k době sledování při
léčbě více než 37 500 paciento-roky) souvisel dabigatran-etexilát (84 % pacientů bylo léčeno dávkou
150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně) v porovnání
s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika 0,80; 95%
interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI 0,26-0,46)
a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77-0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení
(poměr rizika 1,28; CI 1,14-1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr rizika
0,97; CI 0,88-1,07).

Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti
u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu

U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo
provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným
vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatran-etexilátem
Stránka 35 z
(110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)
v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0-3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a ASA
(RE-DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu
dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny
s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických
(≥80 let věku ve všech zemích, ≥70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do skupiny s duální
léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární
cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky
významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou
110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací
s warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro
superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu
v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).
V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI
(Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatran-etexilátem
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině
s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s léčbou
trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p=0,002) a 16 příhod (2,1 %) ve
skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %)
v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;
p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatran-etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu
intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:
příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 10 příhodami
(1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI 0,08, 1,07;
p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání
s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,12;
95% CI 0,02, 0,98; p=0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru účinnosti složeného
z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová
embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou
dabigatran-etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní
(13,7 % respektive 13,4 %; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p=0,0047 pro
non-inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické rozdíly
mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací
s warfarinem.

V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu,
duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací
s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla
zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)
Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto
studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0)
u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že
dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového
parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími
během 6měsíčního léčebného období.

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 z nich bylo léčeno.

Délka léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů
Stránka 36 z
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu
k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl
rizika a 2,75 pro poměr rizika).

Tabulka 27: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do konce
období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 2 553 2 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve
spojitosti s VTE
68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Poměr rizika vs. warfarin (95% interval
spolehlivosti)
1,09 (0,77; 1,54)
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny
109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
95% interval spolehlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,Symptomatická DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
95% interval spolehlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,Symptomatická PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
95% interval spolehlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,Úmrtí ve spojitosti s VTE 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
95% interval spolehlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE)
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin
u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie,
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby
a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného
dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé
léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno 2 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Délka léčby dabigatran-etexilátem se pohybovala v rozmezí od
do 36 měsíců (medián 534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v
terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve
vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl
rizika).

Stránka 37 z

Tabulka 28: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno
z DVT a/nebo PE) pro studii RE-MEDY do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Počet léčených pacientů 1 430 1 Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
ve spojitosti s VTE
26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Poměr rizika vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)
1,(0,78; 2,64)

Hranice pro non-inferioritu 2,85
Pacienti s příhodou za 18 měsíců 22 Kumulativní riziko za 18 měsíců (%) 1,7 1,Rozdíl rizika vs. warfarin (%) 0,4
95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu 2,8
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí
z jakékoliv příčiny
42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
95% interval spolehlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,Symptomatická DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,Symptomatická PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
95% interval spolehlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,Úmrtí ve spojitosti s VTE 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,Úmrtí z jakékoliv příčiny 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci
rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí
VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně
bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci
rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika
z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného
období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového parametru
a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení
podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se
počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci
období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran-etexilátem 6,9 %
oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).
Stránka 38 z
Tabulka 29: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je
složeno z DVT a/nebo PE) pro studii RE-SONATE do konce období po léčbě

Dabigatran-etexilát 150 mg
dvakrát denně
Placebo
Počet léčených pacientů 681 Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí ve spojitosti s VTE
(0,4 %) 37 (5,6 %)
Poměr rizika vs. placebo
(95% interval spolehlivosti)
0,(0,02; 0,25)

p-hodnota pro superioritu < 0,0001
Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a
úmrtí z jakékoliv příčiny
(0,4 %) 37 (5,6 %)
95% interval spolehlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,Symptomatická DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
95% interval spolehlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,Symptomatická PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,Úmrtí ve spojitosti s VTE 0 (0) 0 (0)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,00; 0,Nevysvětlená úmrtí 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,Úmrtí z jakékoliv příčiny 0 (0) 2 (0,3 %)
95% interval spolehlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou
srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační
mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno
během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční
chlopně před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více
tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a
symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než
u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve
formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo
podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s
jedním nebo více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
Stránka 39 z
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin
pediatrické populace v indikaci primární prevence VTE
u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu a v
indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVAF
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v
porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let
věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelním
uspořádáním skupin. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu
(dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou
věkovou kategorii (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující
nízkomolekulární hepariny (LMWH) nebo antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (pacient ve věku 12 let).
Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním
trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro
vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-
etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). pacientů bylo ve věku od 12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo
mladších než 2 roky.
Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru
(úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s
VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC.
Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách
podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné
významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly
pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-
etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) respektive 7/13 (53,8 %) u pacientů od
narození do <2 let, 21/43 (48,8 %) respektive 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do
<12 let a 47/112 (42,0 %) respektive 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do <18 let.
Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-
etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného
krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s
dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované
krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový
parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných
nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s
dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem
hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických
pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali
další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení
počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie
DIVERSITY.
Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, potahované granule nebo perorální roztok) až do
vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
(celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících.
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Stránka 40 z
Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od do 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové
skupině 3 (od narození do 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v
prvních 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během
léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých
příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná
krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno
CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během
léčebného období se u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom
(PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.