Tatica

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky,
ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo konvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron
selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu (CYP17). Tento enzym je exprimován a je
nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYPkatalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu
17α-hydroxylací a štěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci
mineralokortikoidů nadledvinami (viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Terapie, které
snižují hladinu androgenů, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci androgenů ve
varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateronem, je-li
podána s analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu testosteronu v séru na nedetekovatelné
hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Abirateron snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický biomarker
PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu hladin
PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání
s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do studie byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří
měli vysoce rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost
alespoň 2 z následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí na
kostním skenu; (3) přítomnost měřitelné viscerální (kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy.
V aktivním rameni se abirateron podával v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou
prednisonu 5 mg jednou denně vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní léčba.
Pacienti v kontrolním rameni dostávali ADT a placebo místo abirateronu a prednisonu. Ve studii 302 byli
zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli zahrnuti pacienti, kteří
dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V rameni s aktivní
léčbou byl abirateron podáván v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu 5 mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou
Stránka 10 z dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak jsou
specifikována pro každou studii dále.

V žádné studii nebylo povoleno užívání se spironolaktonu, protože spironolakton se váže na androgenní
receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n=1199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů léčených
abirateronem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832 (69,4 %), asijská (20,5 %), černošská nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %), neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a
Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky 3 (0,3 %).U 97 % pacientů byl
výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými mozkovými metastázami, s nekontrolovanou
hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo srdečním selháním třídy II – IV dle NYHA
byli vyloučeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky
z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo
cyklu paliativní radiace nebo chirurgické terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících
z metastazujícího onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití
bez radiografické progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain
Inventory Short Form (BPI-SF), byl 2,0 v obou skupinách (v aktivní léčebné skupině a ve skupině
s placebem). Vedle primárních cílových parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen na základě
doby do skeletální příhody (skeletal-related event ‒ SRE), doby do následné léčby karcinomu prostaty,
doby do zahájení chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se pokračovalo
do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu radiografické
progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi podle skenu kostí
(podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT nebo NMR (podle RECIST
1.1).

Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).


Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace podle léčebného záměru
(studie PCR3011)
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Cenzorováno 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% CI) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550)
Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici příhody
rPFS zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0/1 nebo 2) a
viscerální léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch AA-P.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle léčebného
Stránka 11 z záměru (studie PCR3011)



Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34%
snížení rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% CI: 0,56, 0,78;
p <0,0001), (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateronem nebo placebem ve studií
PCR3011 (populace podle léčebného záměru)

Celkové přežití
Abirateron v kombinaci
s prednisonem
(n=597)
Placebo
(n=602)

Úmrtí (%) 275 (46 %) 343 (57 %)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36,(95% CI) (48,2; NE) (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95% CI)1 0,66 (‘0,56’; ‘0,78’)
NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve
prospěch abirateronu v kombinaci s prednisonem.

Stránka 12 z Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace podle léčebného záměru (studie
PCR3011)


Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateronem. Léčebné účinky AA-P na rPFS a
OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené populaci,
s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu, nicméně
malá velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateronem oproti placebu
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0-1 na Brief
Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2-3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 (n=1088) byl u pacientů léčených abirateronem a prednisonem nebo prednisolonem
medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo prednisolonem byl medián
věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateronem byl podle rasy 520 bělochů (95,4 %), 15 černochů
(2,8 %), 4 asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre
bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze
metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo
lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických
uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cílovými
parametry bylo celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení
společných primárních cílových parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití
opioidu pro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG
skóre o ≥1 stupeň a doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-(PCWG2). Podání léčby ve studii bylo ukončeno v době jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo
také možno ukončit v době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
Stránka 13 z sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS
používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateronem a 251 (46 %)
pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován
významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateronem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron
(n=546)
Placebo
(n=542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)
Progrese nebo úmrtí 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v měsících
(95% CI)
Nedosaženo
(11,66; NE)
8,3
(8,12; 8,54)
Hodnota p* < 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik <1 je ve prospěch abirateronu

Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií


Stránka 14 z AA = abirateron

Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (Overall survival,
OS). Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity je uvedeno
v tabulce 5 a na obrázku 4.

Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI:
[0,451 - 0,623]; p <0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a
8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateronem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

Abirateron
(n=546)
Placebo
(n=542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)
Progrese nebo úmrtí 271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v měsících
(95% CI) 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43)
Hodnota p* <0,Poměr rizik** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik <1 je ve prospěch abirateronu

Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

Stránka 15 z
AA = abirateron

Plánovaná předběžná analýza (interim analysis = IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných
úmrtích. Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům
ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateronem. Celkové přežití bylo delší u abirateronu než
u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale
data k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky nedosáhly předem
specifikovanou hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této předběžné analýze
dále sledováno.

Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo 65 % (354 z 546) pacientů léčených abirateronem ve srovnání se
71 % (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný přínos v celkovém
přežití ve prospěch skupiny léčené abirateronem se snížením rizika úmrtí o 19,4 % (HR=0,806; 95%
CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron
34,7 měsíce, placebo 30,3 měsíců), (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno
navzdory tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateronem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron
(n=546)
Placebo
(n=542)
Předběžná analýza celkového
přežití
Úmrtí (%) 147 (27 %) 186 (34 %)
Stránka 16 z Medián přežití (měsíce)
(95% CI) Nedosaženo (NE, NE) 27,2 (25,95; NE)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
Závěrečná analýza celkového
přežití
Úmrtí (%) 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik <1 je ve prospěch abirateronu

Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateronem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií, závěrečná analýza


AA = abirateron

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateronem oproti placebu
prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce u
pacientů dostávajících abirateron a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,488;
Stránka 17 z 95% CI: (0,420; 0,568), p <0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě abirateronem přibližně
dvojnásobná (poměr rizik = HR = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA odpovědí byl vyšší ve
skupině s abirateronem než ve skupině s placebem (62 % oproti 24 %; p <0,0001). U pacientů
s měřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateronem pozorovány významně vyšší
počty kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

Doba do použití opioidu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron a
23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [HR = 0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p <0,0001).

Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u
pacientů užívajících abirateron 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo [HR =
0,580; 95% CI: (0,487; 0,691), p <0,0001].

Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥1 bod byl u pacientů
dostávajících abirateron 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo [HR = 0,821; 95%
CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
abirateronem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro hodnocení
lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥2 cm). Podíl pacientů
s měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateronem
36 % a ve skupině s placebem 16 % (p <0,0001).

Bolest: Léčba abirateronem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti o 18 % ve
srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině
s abirateronem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateronem snižovala ve srovnání s placebem
riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení FACT-P
(celkové skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateronem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25%
vzestup nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39-95). Počet pacientů léčených
abirateronem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 asiatů (1,4 %) a
14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 % existoval
radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo
v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy v játrech byly
přítomny u 11 % pacientů léčených abirateronem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateronem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (219 z 398). U
pacientů léčených abirateronem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení mediánu celkového
přežití (viz tabulka 7).

Stránka 18 z Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateronem nebo placebem v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron (n = 797) Placebo (n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333(42 %) 219 (55 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI) 14,8(14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
Hodnota pa <0,Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a Hodnota p je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0-1 oproti 2), skóre
bolesti (chybějící oproti přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 oproti 2), a typu progrese
onemocnění (pouze PSA oproti radiografické).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik <1 je ve prospěch
abirateronu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateronem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateronem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií

Stránka 19 z
AA = abirateron

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateronem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti

Stránka 20 z
AA = abirateron; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); CI. = interval spolehlivosti; ECOG = skóre
účinnosti východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro abirateron a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající se PSA
(definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu, kde byl podíl
odpovědi 10 %, p <0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateronem a 6,6 měsíce u
pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p <0,0001].

Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateronem a 3,6 měsíce
u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p <0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateronem oproti
skupině s placebem (44 % oproti 27 %, p=0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován jako
ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre
intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž toto
zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od
bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥4 a nejméně jedním skóre bolesti po
zahájení léčby (n=512).

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % oproti 28 %), po 12 měsících (30 % oproti 38 %) a po
18 měsících (35 % oproti 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateronem oproti
placebu. Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti
výchozímu stavu o ≥30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a
které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu
byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateronem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.
Stránka 21 z
Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateronem oproti skupině
s placebem po 6 měsících (18 % oproti 28 %), po 12 měsících (30 % oproti 40 %) a po 18 měsících
(35 % oproti 40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateronem
(9,9 měsíce) byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce). Skeletální účinek byl definován
jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí nebo chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím abirateron u všech podskupin pediatrické populace u
pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.