Ontruzant

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizované IgGl monoklonální
protilátky produkované suspenzní kulturou savčích buněk pomocí několika chromatografických stupňů, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů.

Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg, humanizované IgGl monoklonální
protilátky produkované suspenzní kulturou savčích buněk pomocí několika chromatografických stupňů, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů.

Rekonstituovaný roztok přípravku Ontruzant obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml.

Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉ KOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.


4. KLINICKÉ Ú DAJE

4.1 Te rape utické indikace

Karcinom prsu

Metastazující k arcinom prsu

Přípravek Ontruzant je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu
- v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli kvůli metastazujícímu nádorovému onemocnění již
léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musela zahrnovat
antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. U pacientů s pozitivním
testem na hormonální receptory musela též selhat předchozí hormonální léčba, s výjimkou pacientů,
pro které je hormonální léčba nevhodná.

- v kombinac i s paklitaxe le m k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí
chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem
není vhodná.

- v kombinac i s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí
chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění.

- v kombinac i s inhibitore m aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s MBC
s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.

Časný karcinom prsu

Přípravek Ontruzant je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním časným
karcinomem prsu
- po chirurgickém zákroku, chemoterapii je to relevantní
- po adjuvantní chemoterapii s doxorubic inem a cyklofosfamide m v kombinaci s paklitaxele m
nebo docetaxelem.

- v kombinac i s adjuvantní chemoterapií obsahujíc í docetaxel a karboplatinu.

- v kombinac i s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Ontruzant
v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění v průměru
Přípravek Ontruzant má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem
prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci
genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou
Metastazující karcinom žaludku

Přípravek Ontruzant v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován
k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, kterým doposud nebyly podávány protinádorové přípravky k léčbě
metastazujíc ího onemocnění.

Přípravek Ontruzant má být podáván pouze pacientům s metastazujíc ím karcinomem žaludku
imunohistoche mií jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem hybridizace in situ s impregnací
stříbrem přesné a validova né analytické metody
4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 Ontruzant smí být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické
chemoterapie
Přípravek Ontruzant pro intravenózní podání není určený k subkutánnímu podání a smí být podán
pouze intravenózní infuzí.

Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítky injekčních lahviček a ujistit se, že připravovaný
a podávaný léčivý přípravek je přípravek Ontruzant trastuzumab
Dávkování

Metastazující k arcinom prsu

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka
je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Týdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Ontruzant je 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Doporučená udržovací dávka přípravku Ontruzant je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden,
zahajuje se jeden týden po podání nasycovací dávky.

Podávání v k ombinaci s pak litaxelem nebo docetaxelem
V pivotníc h studiích dávce trastuzumabu a okamžitě po každé následné dávce trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře
tolerována.

Podávání v k ombinaci s inhibitorem aromatázy
V pivotní studii stanovena žádná omezení týkající se relativní doby podání trastuzumabu a anastrozolu SmPC pro anastrozol nebo další inhibitory aromatázy
Časný karcinom prsu

Třítýdenní a týdenní režim
V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Ontruzant 8 mg/kg tělesné
hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Ontruzant je 6 mg/kg tělesné hmotnosti
v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

V týdenním režimu souběžně s paklitaxe lem po chemoterapii obsahujíc í doxorubic in a cyklofosfamid.

Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1.

Metastazující karcinom žaludku

Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka
je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Karcinom prsu a karcinom žaludku

Délk a léčby
Pacienti s MBC nebo s MGC mají být léčeni přípravkem Ontruzant do progrese onemocnění. Pacienti
s EBC mají být léčeni přípravkem Ontruzant po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud
k rekurenci dojde dříve. U EBC není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok bod 5.1
Snížení dávky
V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky trastuzumabu. Léčba může
pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v takovém
případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíje jí komplikace neutropenie.
Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání jsou uvedeny v SmPC
paklitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy.

Pokud procento ejekční frakce levé komory o ≥10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena
a vyšetření LVEF má být opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF
nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se objeví příznaky kongestivního srdečního selhávání
u konkrétního pacienta přínos léčby nepřevažuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke
kardiologovi a dále sledováni.

Vynechání dávk y
Jestliže pacient vynechal dávku přípravku Ontruzant a od vynechané dávky uplynul jeden týden nebo
méně než jeden týden, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimuudržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním
režimu.

Pokud pacient vynechal dávku přípravku Ontruzant a od vynechané dávky uplyne více než jeden
týden, má být podána co nejdříve znovu nasycovací dávka přípravku Ontruzant v týdenním režimu, 8 mg/kg v třítýdenním režimuudržovací dávky přípravku Ontruzant mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu.

Zvláštní populace
Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Populační farmakokinetic ké analýzy
neprokázaly vliv věku a poruchy funkce ledvin na zpracování trastuzumabu v těle.

Pediatrick á populace
Použití přípravku Ontruzant u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Ontruzant je určen k intravenóznímu podání. Nasycovací dávka se má podávat formou
intravenózní infuze trvající 90 minut. Je zakázáno podávat jako intravenózní injekci nebo bolus.
Intravenózní infuze přípravku Ontruzant musí být podávána zdravotníky, kteří mají prostředky
k řešení anafylaxe a musí být dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest
hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost
vzniku horečky, zimnice nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze Přerušení nebo zpomalení infuze může napomoci při zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků
může být infuze znovu zahájena.

Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následujíc í dávky mohou být podávány infuzí
trvající 30 minut.

Návod k rekonstituci přípravku Ontruzant pro intravenózní podání před jeho podáním je uveden
v bode 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bode 6.1.
• Těžká klidová dyspnoe v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo
dyspnoe vyžadující doplňkovou léčbu kyslíkem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace
testovacích postupů
V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl
pacientům trastuzumab podáván již v rámci adjuvantní léčby.

Kardiální dysfunkce

Obecné faktory

Pacienti léčení trastuzumabem mají vyšší riziko vzniku CHF II.–IV. stupně York Heart Association [NYHA]pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo v kombinac i s paklitaxe le m nebo
docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii obsahujíc í antracykliny epirubic invedlo až k úmrtí pacienta kardiálním rizikem, např. hypertenzí, dokumentovaným onemocněním věnčitých tepen,
kongestivním srdečním selháváním, LVEF < 55 %, vyšším věkem.

U pacientů, u kterých je léčba trastuzumabem plánována, především u těch, kteří již byli léčeni
antracykliny a cyklofosfamide m zahrnujíc í anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram MUGA napomoci identifikova t pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické
vyšetření stejné jako před zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby
a každých 6 měsíců po ukončení léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání trastuzumabu. Před
zahájením léčby trastuzumabem je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku přínosu léčby.

Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat
v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem antracykliny po ukončení léčby trastuzumabem, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce. Je-li
to možné, má se lékař vyvarovat podání léčby s obsahem antracyklinu po dobu až 7 měsíců po
ukončení léčby trastuzumabem. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány
kardiální funkce pacienta.

U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy,
má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby
monitorovány kardiální funkce identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke
vzniku asymptomatic ké kardiální dysfunkce, mohou využít častějšího monitorování – 8 týdnůlékař zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný přínos trastuzumabu.

Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání trastuzumabu u pacientů se vzniklou kardiální
dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento LVEF poklesne o ≥10 procentních bodů
od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF
opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále
klesají nebo dojde ke vzniku příznaků CHF, je nutné důrazně zvážit ukončení léčby trastuzumabem,
pokud u konkrétního pacienta přínos léčby nepřevažuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být
odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Pokud během léčby trastuzumabem dojde k symptomatickému srdečnímu selhávání, má být léčeno
standardní léčbou CHF. U většiny pacientů u kterých v pivotních klinických studiích došlo k CHF
nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě CHF zahrnujíc í
inhibitor angiotensin-konvertujíc ího enzymu receptoru angiotensinu s kardiálními příznaky a známkami klinic ké prospěšnosti léčby trastuzumabem pokračovala v léčbě
bez dalších klinických kardiálních příhod.

Metastazující k arcinom prsu

Při léčbě MBC nemají být souběžně podávány trastuzumab a antracykliny.

U pacientů s MBC kteří byli dříve léčeni antracykliny, existuje při léčbě trastuzumabem rovněž riziko
kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při souběžném podávání trastuzumabu
a antracyklinů.

Časný karcinom prsu

U pacientů s EBC má být kardiologické vyšetření, stejné jako před zahájením léčby, opakováno
během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od
posledního podání trastuzumabu. U pacientů léčených režimem chemoterapie s obsahem
antracyklinů je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání
trastuzumabu nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles LVEF.

Pacienti s anamnézou infarktu myokardu vyžadující léčbu, dřívějším nebo stávajícím CHF LVEF < 55 %, jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným
onemocněním srdečních chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí standardní léčbou je účast ve studii možnáhemodynamiku, byli vyloučení z pivotníc h studií s trastuzumabem v adjuvantním nebo
neoadjuvantním podání pacientům s EBC. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových
pacientů doporučena.

Adjuvantní léčba

Při adjuvantní léčbě nemají být souběžně podávány trastuzumab a antracykliny.

U pacientů s EBC byl pozorován nárůst incidence symptomatických a asymptomatických
kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po chemoterapeutickém režimu s obsahem
antracyklinu ve srovnání s režimem bez antracyklinu zahrnujíc í docetaxel a karboplatinu, a byl
výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po
taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se objevila během prvních 18 měsíců, a to
bez ohledu na použitý režim. V jedné ze 3 provedených pivotních studií, v níž byla k dispozic i data
při mediánu sledování 5,5 roku výskytu symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu LVEF až na 2,37 % u pacientů, kterým
byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání
s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích skupinách taxanem a taxan, karboplatina a trastuzumab
Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích
zahrnovaly vyšší věk zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10–15 bodů, a předchozí nebo souběžné
podávání antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie
bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před
zahájením léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti
Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

U pacientů s EBC vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být trastuzumab podáván
souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen s režimy
s nízkou dávkou antracyklinu, tj. maximální kumulativní dávkou doxorubic inu 180 mg/m2 nebo
epirubicinu 360 mg/m2.

Pokud byli pacienti léčeni souběžně úplným cyklem s nízkou dávkou antracyklinu a trastuzumabem
v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická chemoterapie.
V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno na
individuálních faktorech.

Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je
v současné době omezena na studii MO16432.

V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní
chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu
Incidence symptomatic ké kardiální dysfunkce ve skupině léčené trastuzumabem byla 1,7 %.

U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené.

Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky spojené s infuzí trastuzumabu, které zahrnovaly dyspnoe,
hypotenzi, sípot, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmii, sníženou saturaci
kyslíkem, anafylaxi, respirační tíseň, kopřivku a angioedém těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během 2,5 hodiny od
zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo zpomalit
a monitorovat pacienta, dokud všechny pozorované příznaky neodezní mohou být léčeny analgetiky/a ntipyretiky, jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo
antihistaminiky, např. difenhydra mine m. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků,
a proto byly těmto pacientům následně podány další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly
úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných
případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů
trpících klidovou dyspnoe v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění
a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti s reakcemi spojenými
s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni
Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinic kou deteriorací a opožděné
reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až
jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu příznaků reakce spojené
s infuzí a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají
být upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a mají být instruováni, aby při výskytu
příznaků kontaktovali svého lékaře.

Plicní příhody

V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu
intersticiálního plicního onemocnění včetně plicních infiltrátů, syndromu akutní respirační tísně,
pneumonie , pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému
a respirační insuficience. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiálním plicním
onemocněním patří předchozí nebo souběžná léčba jinou protinádorovou terapií, o které je známo,
že je spojena s výskytem intersticiálního plicního onemocnění, jako jsou taxany, gemcitabin,
vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze
nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod
existuje u pacientů s klidovou dyspnoe, která vznikla jako následek pokročilé malignity
a doprovodnýc h onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni bod 4.3léčených taxany.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol je v podstatě „ bez sodíku“.

4.5 Inte rakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy inte rakce

Nebyly provedeny žádné oficiální studie lékových interakcí. Nebyly pozorovány klinic ky významné
interakce mezi trastuzumabem a léky souběžně podávanými v klinických studiích.

Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Farmakokinetic ké údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním MBC naznačily, že
expozice paklitaxelu a doxorubic inu a doxorubic inolu intravenózní infuze v nasycovací dávce, následně infuze 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg
jednou týdněTrastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu a klinický význam tohoto zvýšení byly nejasné.

Ú daje z jednoskupinové studie JP16003 s trastuzumabem infuzí a dále infuze 2 mg/kg jednou týdněu japonských žen s HER2-pozitivním MBC naznačily, že souběžné podávání trastuzumabu nemělo
žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Studie JP19959 byla podstudií
studie BO18255 účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez
trastuzumabu. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivním metabolitům
kapecitabinu podávanou cisplatinou a trastuzumabem. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem
vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny
nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem ani souběžně podávaným kapecitabinem
a trastuzumabem.

Farmakokinetic ké údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně
pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný
vliv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem
koncentrací v séru japonských žen s HER2-pozitivním MBC důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II fáze III studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván v monoterapii u žen s HER2-MBC, ukazuje, že individuální a průměrné minimální koncentrace trastuzumabu v séru
se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně
podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů
trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly ženy s HER2-pozitivním MBC léčeny souběžně
trastuzumabem, paklitaxelem a doxorubic inem, s farmakokinetic kými údaji trastuzumabu ze studií,
ve kterých byl trastuzumab podáván samostatně a cyklofosfamidem nebo paklitaxele m vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetic ké údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a koje ní

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby trastuzumabem a 7 měsíců po
jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci
Těhotenství

Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až
25× vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí, a tyto
studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup
trastuzumabu v průběhu časného fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem
k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u lidí, měl by být
trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku
převáží potenciální riziko pro plod.

Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících trastuzumab zaznamenány případy
výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydra mnione m, v některých
případech provázené s hypoplasií plic plodu neslučitelnou se životem. Ženy, které otěhotní, mají být
informovány o možném poškození plodu. Pokud je trastuzumabem léčena těhotná žena nebo pokud
pacientka otěhotní v průběhu léčby trastuzumabem nebo v následujíc ích 7 měsících po poslední
dávce trastuzumabu, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.

Kojení

Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25× vyšší než
týdenní udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí od 120. do 150. dne
těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu
in utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyla spojena s žádnými nežádoucími
účinky na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab
vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG1 je vylučován do
mateřského mléka a potenciál pro poškození kojence není znám,ženy v průběhu léčby a ještě
měsíců po poslední dávce nemají kojit.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ontruzant má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje léčby přípravkem Ontruzant se může vyskytnout závrať a spavost spojenými s podáváním infuzí a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání přípravku
Ontruzant patří kardiální dysfunkce, reakce související s infuzí, hematologic ká toxicita neutropenie
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

V tabulce 1 níže jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu pro
intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinic kýc h studiích
a v rámci sledování po uvedení na trh.

Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v pivotníc h klinic kých studiích.
Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem pro intravenózní podání
v monoterapii nebo v kombinac i s chemoterapií v pivotníc h klinických studiích a v rámci sledování po uvedení na trh

Třídy orgánových systémůInfekce a infestace Infekce Velmi časté 
一一䍹ChřipkaKožní infekce剩Infekce močových cest䘀一䘀䅮一Pokles počtu leukocytů一吀牯䥭+Anafylaktická reakce Vzácné
+Anafylaktický šokSnížení/úbytek tělesné hmotnosti� 䉯Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Fre kve nce
Hypertonie Časté
Somnolence Časté
Poruchy oka Konjunktivitida Velmi časté
Zvýšené slzení Velmi časté
Suché oko Časté
Edém papily Není známo
Retinální krvácení Není známo
Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Méně časté
Srdeční poruchy 1Pokles krevního tlaku Velmi časté
1Vzestup krevního tlaku Velmi časté
1Nepravidelný srdeční rytmus Velmi časté
1Srdeční flutter Velmi časté
Pokles ejekční frakce* Velmi časté
+Srdeční selhávání +1Supraventrikulární tachyarytmie Časté
Kardiomyopatie Časté
1Palpitace Časté
Perikardiální výpotek Méně časté
Kardiogenní šok Není známo
Galop Není známo
Cévní poruchy Návaly horka Velmi časté
+1Hypotenze Časté
Vazodilatace Časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
+Dyspnoe Velmi časté
Kašel Velmi časté
Epistaxe Velmi časté
Rinorea Velmi časté
+Pneumonie Časté
Astma Časté
Plicní porucha Časté
+Pleurální výpotek Časté
+1Sípání Méně časté
Pneumonitida Méně časté
+Plicní fibróza Není známo
+Respirační tíseň Není známo
+Respirační selhávání Není známo
+Infiltrace plic Není známo
+Akutní plicní edém Není známo
+ Syndrom akutní respirační tísně Není známo
+Bronchospazmus Není známo
+Hypoxie Není známo
+Pokles saturace kyslíku Není známo
Laryngeální edém Není známo
Ortopnoe Není známo
Plicní edém Není známo
Intersticiální plicní onemocnění Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Zvracení Velmi časté
Nauzea Velmi časté
1Otok rtu Velmi časté
Bolest břicha Velmi časté
Dyspepsie Velmi časté
Zácpa Velmi časté
Stomatitida Velmi časté
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Fre kve nce
Hemoroidy Časté
Sucho v ústech Časté
Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatocelulární poškození Časté
Hepatitida Časté
Palpační citlivost jater Časté
Ikterus Vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Erytém Velmi časté
Vyrážka Velmi časté
1Otok obličeje Velmi časté
Alopecie Velmi časté
Poruchy nehtů Velmi časté
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Velmi časté
Akné Časté
Suchá kůže Časté
Ekchymóza Časté
Hyperhydróza Časté
Makulopapulózní vyrážka Časté
Pruritus Častén
Lámání nehtů Časté
Dermatitida Časté
Kopřivka Méně časté
Angioedém Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Velmi časté
1Ttuhost svalů Velmi časté
Myalgie Velmi časté
Artritida Časté
Bolest zad Časté
Bolest kostí Časté
Svalové spasmy Časté
Bolest krku Časté
Bolest v končetině Časté
Poruchy ledvin a močových
cest
Porucha ledvin Časté
Membranózní glomerulonefritida Není známo
Glomerulonefropatie Není známo
Selhávání ledvin Není známo
Stavy spojené
s těhotenstvím, šestinedělím
a perinatálním obdobím
Oligohydramnion Není známo
Hypoplazie ledviny Není známo
Hypoplazie plic Není známo
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Zánět prsu/mastitida Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie Velmi časté
Bolest na hrudi Velmi časté
Zimnice Velmi časté
Ú nava Velmi časté
Příznaky podobné chřipce Velmi časté
Reakce související s chřipkou Velmi časté
Bolest Velmi časté
Horečka Velmi časté
Zánět sliznic Velmi časté
Periferní edém Velmi časté
Malátnost Časté
Edém Časté
Poranění, otravy
a procedurální komplikace
Kontuze Časté
+ Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím.
Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na infuzi. Specifická
incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa.
* Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunk ce

Kongestivní srdeční selhávání při léčbě trastuzumabem a v některých případech končí úmrtím pacienta léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dyspnoe,
ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní edém, S3 galop nebo snížení ejekční frakce levé komory bod 4.4
Ve 3 pivotníc h klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinac i
s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 kongestivního srdečního selháváníZkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu
v neoadjuvantní léčbě jsou omezené
Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo srdeční selhávání stupně
III–IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů ve skupině s léčbou trvající 1 rok při
mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po mediánu sledování 8 let, byla incidence
závažného CHF stupně III – IV dle klasifikace NYHAjede n rok 0,8 % a četnost mírné symptomatické a asymptomatic ké dysfunkce le vé komory byla 4,6 %.

Reverzibilita závažného CHF jdoucích vyšetřeních po příhoděReverzibilita mírné symptomatic ké a asymptomatické dysfunkce levé komory byla prokázána
u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených s kardiální dysfunkcí se projevilo po ukončení
léčby trastuzumabem.

V pivotníc h studiích s trastuzumabem pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se
incidence kardiální dysfunkce pohybova la mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxele m ve srovnání
s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až 9 %.
Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při souběžné léčbě trastuzumabem
podávaným s antracyklinem/c yklofosfa midem antracyklinem/cyklofosfa mide m kardiálníc h funkcí byla incidence symptomatického CHF 2,2 % u pacientů léčených trastuzumabem
a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem. U většiny pacientů
CHF.

Reak ce na infuzi, reak ce podobné alergii a hypersenzitivita
Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce na infuzi.
Tyto reakce však mají většinou mírnou až střední intenzitu a objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při
následujíc íc h infuzích klesá. Reakce zahrnují zimnic i, horečku, dyspnoe, hypotenzi, sípot,
bronchospasmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíkem, respirační insuficienci, vyrážku, nauzeu,
zvracení a bolest hlavy různá v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně
s chemoterapií nebo samostatně.

Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu
první nebo druhé infuze trastuzumabu
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.

Hematotoxicita
Febrilní neutropenie , le ukopenie , a nemie , tromboc ytope nie a neutropenie se vyskytly velmi často.
Frekvence výskytu hypoprotrombinemie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno,
pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní příhody
V souvislosti s použitím trastuzumabu se vyskytují těžké plicní nežádoucí reakce a byly spojeny
s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltráty, syndrom akutní respirační tísně,
pneumonie , pneumonitida, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní edém plic a respirační
insuficience
Podrobnosti o opatřeních k minima lizac i rizik, která odpovída jí Plánu řízení rizik EU, jsou
uvedeny v bodu Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Imunogenita

V neoadjuvantní a adjuvantní studii vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % intravenózní podání. Po zahájení léčby trastuzumabem pro intravenózní podání byly neutralizující
protilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s trastuzumabem pro
intravenózní podání.

Klinický význam těchto protilátek není znám.Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla
žádný vliv na farmakokinetiku, účinnost přežití bez události [EFS]s podáním trastuzumabu pro intravenózní podání.

Data o imunogenitě trastuzumabu u adenokarcinomu žaludku nejsou k dispozic i.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinic kýc h studiích
s trastuzumabem v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg; udržovací
dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po nasycovací dávce 8 mg/kg byla studována v klinickém
hodnocení u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku. Dávky až do této úrovně byly dobře
tolerovány.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC
kód: L01FD
Přípravek Ontruzant je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab je rekombinantní humanizova ná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor exprese hodnotící četnost pozitivity HER2 u karcinomu žaludku za použití imunohistochemie a fluorescenční hybridizace in situ širokou variabilitu pozitivity HER2 s rozmezím 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro
FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu
přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi
HER2. Extracelulární doména receptoru a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku

Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibic i signalizace
HER2 nezávislé na ligandu a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve
studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve
zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor buňkami zprostředkované
cytotoxicity závislé na protilátce byla ADCC zprostředkovaná trastuzumabem pozorována především na nádorových buňkách se
zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u k arcinomu prsu

Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi
HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou.
Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením nádorových bloků fluorescenční hybridizace in situ fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená
exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod
FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistoche mické charakteristiky barvení je
uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického barvení u karcinomu prsu
Skóre Charakte ristika barve ní Posouzení zvýšené e xpre se HER0 Žádné barvㄫ 
Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení unádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části
一Skóre Charakte ristika barve ní Posouzení zvýšené e xpre se HER3+ Silné barvení na celé membráně u >10 % nádorových buněk. Pozitivní

Stanovení metodou FISH je obecně považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HERv jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou
nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom není použit jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je obecně považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií
genu HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení pozitivity HER2 a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je
třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality
vyšetření validovanými metodami. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro
samotné stanovení zvýšené exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení středně
Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifik ace genu HER2 u karcinomu žaludku

K detekci zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 má být použita pouze přesná
a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu hybridizace in situ s impregnací
stříbrem doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných
a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má
vyškolený personál. Pro provádění testu a interpretaci výsledků mají být použity úplné instrukce
poskytované s použitým testem HER2.

Ve studii ToGA pozitivitou nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl přínos léčby
většinou omezen na pacienty s nejvyšší úrovní zvýšené exprese proteinu HER2, která je
definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou
IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření.

Ve srovnávací studii amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň shody
Zvýšená exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na
bázi imunohistoche mie SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně.

Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického u karcinomu žaludku
Skóre Chirurgický vzore k – vzor barve ní Bioptický vzore k – vzor barve ní Posouze ní zvýšené e xpre se HERŽádná reakce nebo reakce na 
membráně unádorových buněk 
Žádná reakce nebo reakce na
membráně ubuňky 
一ㄫ 
湡nádorových buněk; buňky
reagují jen na části své
buněčné membrány 
Shluk nádorových buněk se
membráně bez ohledu na
procento nádorových buněk,
一Slabá až středně výrazná
切瀀laterální reakce na membráně
Shluk nádorových buněk se
slabou až středně výraznou
切瀀laterální reakcí na membráně
zbarvených buněk 
Nejednoznačný
membráně nádorových buněk 
Shluk nádorových buněk se
membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk 
 
SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující k arcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientů s MBC, kteří měli nádor se
zvýšenou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě
metastazujícího onemocnění
Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxele m nebo docetaxelem k léčbě pacientů,
kterým dosud nebyla podávána chemoterapie k léčbě metastazujícího onemocnění. Pacienti, kteří
byli dříve léčeni režimem chemoterapie s obsahem antracyklinu v adjuvantním podání, byli léčeni
paklitaxele m studii s docetaxelem pacientů dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracykline m. Pacienti byli léčeni
trastuzumabem do progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxele m u pacientů kteří dříve nepodstoupili adjuvantní
léčbu s obsahem antracyklinu, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientů do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo
s trastuzumabem a paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistoche mického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu
za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacienti s barvením klasifikova ným jako 2+ nebo 3+ byli
zařazeni do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeni. Více než 70 % zařazených pacientů
vykazovalo zvýšenou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientů s vyšší
úrovní zvýšené exprese HER2
Hlavní metodou stanovení pozitivity HER2 v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo
bez trastuzumabu byla imunohistoche mie. U menšiny pacientů byl proveden test za použití
fluorescenční hybridizace in situ IHC3+ a 95 % pacientů zařazených do studie mělo onemocnění odpovída jíc í pozitivitě IHC3+
a/nebo FISH.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
Parametr Monoterapie Kombinovaná léčba
Trastuzumab1 n=Trastuzumab
a paklitaxeln=Paklitaxeln=Trastuzumab
a docetaxeln=Docetaxeln=Četnost odpovědi
spolehlivosti18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
Medián doby
trvání odpověd
spolehlivosti9,8,4,11,5,Medián doby do
progrese spolehlivosti3,7,3,11,6,Medián přežití
spolehlivosti16,24,17,31,22,"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+
2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+
3. Studie M77001: Celková analýza 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu
Trastuzumab v kombinac i s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálníc h pacientek s MBC prsu se zvýšenou expresí HER2 a pozitivitou hormonálníc h
receptorů bez progrese byla ve skupině s trastuzumabem a anastrozolem zdvojnásobena ve srovnání
s anastrozolem kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma skupinami pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Medián celkového přežití byl u pacientek ve skupině kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, ve skupině se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky účinnosti získané z nesrovnávacích studií s monoterapií
a kombinovanou léčbou.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
Parametr Monote rapie Kombinovaná léčba 
a paklitaxe ln=Trastuzumab
a doce taxe ln=Četnost odpovědí
spole hlivost24 % Me dián doby trvání
odpovědi 10,1 Me dián doby do
progrese spole hlivost3,4 Medián přežití
spole hlivostine ne ne 47,3 "ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné
hmotnosti v třítýdenních intervalech
2. Studie MO16982: úvodní dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně × 3, následovaná dávkou 6 mg/kg
tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech
3. Studie BO4. Studie MO
Místa progrese onemocnění
U pacientů léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence progresí
v játrech ve srovnání se samotným paklitaxe lem léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě
samotným paklitaxe lem
Časný karcinom prsu
Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných
klinických studiích.

- Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu
v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2-pozitivním EBC po
chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby
trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní
nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho
roku nebo dvou let.
- Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné
analýze, bylo zhodnocení klinic kého významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po
AC chemoterapii následně paklitaxel chirurgickém zákroku.
- Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinac i
s docetaxelem po předchozí AC chemoterapii nebo v kombinac i s docetaxelem
a karboplatinou u pacientů s HER2-pozitivním EBC po chirurgickém zákroku.

Studie HERA adenokarcinom prsu s pozitivními nebo negativními axilárními uzlinami při velikosti nádoru
nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byly zařazeny pacientky s EBC
definovaným jako operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2-pozitivní
s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2-pozitivní s negativními axilárními uzlinami
a známkami vysokého rizika při jakémkoli stavu hormonálních receptorů
Ve studii BCIRG 006 byl HER2-pozitivní EBC definován buď pozitivitou uzlin, nebo negativitou
uzlin, s vysokým rizikem u pacientek bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický
a/nebo jaderný stupeň 2–3 nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou
uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO Me dián sle dování 12 měsíců* Me dián sle dování 8 le t*
Parametr Sle dování n=1 Trastuzumab
rok
n=1 Sle dování
n=1 697***
Trastuzumab
rok
n=1 702***
Přežití bez nemoci瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez rekurence瀀Poměr rizik versus sledováníPřežití bez瀀Poměr rizik versus sledování䌀elkové přežití 瀀Poměr rizik versus sl*Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až
po uzávěrce údajů do analýzy při mediánu sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily
výsledky účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu sledování
12 měsíců byl poměr rizik DFSsmyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních
bodů
Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95% interval spolehlivosti 0,67–0,86přežití bez nemoci, přičemž rozdíl 6,4 procentních bodů svědčí ve prospěch roční léčby
trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech
zařazených pacientů p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky skupině s roční léčboualespoň jeden nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci
s paklitaxelem následně po chemoterapii v režimu AC.

Doxorubic in a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

- doxorubic in 60 mg/m2 intravenózní injekcí podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

- cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve
cyklech.

Paklitaxel v kombinac i s trastuzumabem byl podáván následovně:

- intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každý týden
po 12 týdnů.
nebo
- intravenózní paclitaxel – 175 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech
Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů ve skupině
AC→P a 2,0 roky u pacientů ve skupině AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG v době konečné analýzy přežití bez nemoci*
Parametr AC→P Poměr rizik vs.
skupina AC→P
spole hlivostip-hodnota
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s 
 
㄀ 
　Ⰰ㐀瀀Počet pacientů s 
㄀ 
㤶 
　Ⰰ㐀瀀Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s 
 
㘲 
　Ⰰ㘀瀀䄺⨠䴀AC→PH
** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání
AC→PH versus AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxe lu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu skupiny AC→PH
Analýza DFS provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu sledování 3,3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory
tomu, že v kontrolní skupině došlo k přechodu na trastuzumab, vedlo přidání trastuzumabu
k paklitaxe lu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k paklitaxe lu vedlo
rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí AC→PHv porovnání s AC→P logrank p-hodnoty < 0,0001AC→PH a 79,4 % ve skupině AC→P, celková prospěšnost 7,4 % 10,0 %Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG
N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 8.

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
NParametr AC→P Poměr rizik
versus
AC→P
spole hlivostiÚmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s 
㐀㄀ 
 
 
　Ⰰ㘴⠰Ⰰ㔵㬀A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG Nbyla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez
nemoci podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože
24,8 % pacientů ve skupině AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla
četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % skupině AC→PH, celková prospěšnost 11,8 % v porovnání se skupiniu AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinac i s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC
Docetaxel byl podáván následovně:
- intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny ve 4 cyklech nebo
- intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
týdny v 6 cyklech po kterém následovala:
- karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30–60 minut,
opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech

Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem
52 týdnů.

Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián sledování byl 2,9 roku ve
skupině AC→D a 3,0 roky v každém ze skupin AC→DH a DCarbH.

Tabulka 9: Přehled analýz účinnosti ve studii BCIRG 006, skupina AC→D versus AC→DH
Parametr AC→D Poměr rizik vs.
skupina AC→D
spole hlivostip-hodnota
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů spříhodou 
 
 
ᆪ㐀 
 
　Ⰰ㘀㄀瀀Počet pacientů s 
ᄂ㐀 
 
 
　Ⰰ㔀瀀Úmrtí hodnocení celkového přežitíPočet pacientů s 
㠰 
 
㐹 
 
　Ⰰ㔀瀀AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin a cyklofosfamid, následně
docetaxel a trastuzumab

Tabulka 10: Přehled analýz účinnosti ve studii BCIRG 006, skupina AC→D versus DCarbH
Parametr AC→D Poměr rizik vs.
skupina AC→D
spole hlivostip-hodnota
Přežití bez nemoci 
Počet pacientů s 
 
ᄂ㔀 
 
　Ⰰ㘀瀀Počet pacientů spříhodou 
 
ᄂ㐀 
 
㄰ 
　Ⰰ㘀㔀瀀Úmrtí 栀Počet pacientů s 
 
㠰 
 
 
㔶 
 
　Ⰰ㘀㘀瀀AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina, trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu versus 80,9 %80,9 %
Ve studii BCIRG 006 mělo 213 z 1 075 pacientů ve supině DCarbH skupině ACDH výkonnosti dle Karnofského ≤ 90 benefit přežití bez nemoci ACDH Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby
přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody, a tato data jsou shrnuta v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení
doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody
AC→PH
AC→DH
DCarbH
Primární analýza účinnostiPoměry rizik pro přežití bez 
一　Ⰰ㐸⠹㔀─瀀Analýza účinnosti po 
搀Poměry rizik pro přežití bez 
一　Ⰰ㘱⠹㔀─瀀Post-hoc explorativní analýza
s dobou přežití bez nemoci
Poměry rizik  
⠹㔀─　Ⰰ㘷 
⠰Ⰰ　Ⰰ㜷 
⠰Ⰰ㘶㬀　Ⰰ㜷 
⠰Ⰰ㘶㬀A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab
* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů ve skupině
AC→P a 2,0 roky u pacientů ve skupině AC→PH
** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak ve skupině AC→D DCarbH
Časný karcinom prsu
Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného
s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

Cílem multicentric ké randomizova né studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnujíc í jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové
doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo
k neoadjuvantní chemoterapii samotné.
Ve studii MO16432 byl trastuzumab dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny
následovně:
• Doxorubic in 60 mg/m2 a paklita xe l 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,
následně
• Paklitaxe l 175 mg/m2 každé 3 týdny, 4 cykly,

následně
• CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly
• další cykly trastuzumabu v adjuvanci
Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián sledování ve skupině
s trastuzumabem byl 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MOParametr
Chemote rapie +
trastuzumab
Chemote rapie
samotná

Přežití bez příhody⠹㔀─Počet pacientů s瀀䍥odpověď* 㐰─ 
⠳㄀Ⰰ　㬀⠱Celkové přežití 
Poměr rizik 
⠹㔀─Počet pacientů s瀀* definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěšnost 13 procentních
bodů ve prospěch skupiny s trastuzumabem
Metastazující karcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA v kombinac i s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

- kapecitabin – 1 000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů
nebo
- nitrožilně fluoruracil – 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní
podaná každé 3 týdny, 6 cyklů
Každý z nich byl podáván společně s:

- cisplatinou – 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, v den 1 každého cyklu.

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BOParametr FP n=290 FP +H n=Poměr rizik
spole hlivostip-hodnota
Celkové přežití, medián měsícůPřežití bez progrese, 
median měsícůmedián měsícůCelková četnost odpovědí, %Trvání odpovědi, medián měsícůFP + H: fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab
FP: fluoropyrimidin/cisplatina
a poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni kvůli HER2-pozitivnímu inoperabilnímu
lokálně pokročilému nebo rekurentnímu a/nebo metastazujíc ímu adenokarcinomu žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílem bylo
stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí
z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 pacientů v kontrolní skupině a 167 důsledkem příhody souvisejíc í se základním nádorovým onemocněním.

Post-hoc analýzy podskupin ukazují, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na cílené
nádory s vyššími hladinami proteinu HER2 skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 měsíců versus 16 měsíců, poměr rizik interval spolehlivosti 0,51–0,83pro celkové přežití byl ve skupině s IHC2+/FISH+ 0,75 skupině s IHC3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58
V explorativní analýze podskupin provedené ve studii TOGA trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav
tělesné výkonnosti do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 měli neměřitelné [HR 1,78 [poměr rizik 1,20
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o zhoubná nádorová onemocnění
prsu a žaludku
5.2 Farmakokine tické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu,
ve kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním MBC,
EBC, AGC kteří dostávali trastuzumab intravenózní infuzí v 18 studiích fáze I, II a III. Profil koncentrace
trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a nelineární
eliminac í z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance
zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu trastuzumabu
odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu s MBC a EBC měli podobné farmakokinet ické parametry centrálního kompartmentu VcAUCa 0,176 u pacientů s AGC. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s MBC nebo EBC
a AGC byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr Mentenovu konstantu karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s AGC. V konečném farmakokinetic kém modelu byly jako
statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu
primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu
těchto proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na
koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích u pacientů s MBC EBC a AGC léčených schválenými týdenními nebo třítýdenními režimy
jsou uvedeny níže v tabulce 14
Tabulka 14: Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 až 95. percentilRežim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin mg/kg +
mg/kg
každé
䴀䉃䔀䉃㐀týdně 
䴀䉃䔀䉃 
吀až 95. percentilRežim
Typ
primárního
národu
n Cmin,ss* Doba do
ustále ného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
každé
䴀䉃䔀䉃㐀týdně 
䴀䉃䔀䉃*Cmin,ss – Cmin v rovnovážném stavu
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu
*** doba na dosažení 90 % rovnovážného stavu

Tabulka 16: Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu
u pacientů s MBC, EBC a pokročilým karcinomem žaludku Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Ce lkové rozme zí CL
od Cmax ,ss do
Cmin,ss
Rozme zí t1/2 od Cmax ,ss do
Cmin,ss
mg/kg +
mg/kg
každé 3䴀䉃䔀䉃㐀týdně 
䴀䉃䔀䉃 
Koncová eliminace trastuzumabu
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace
trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací
ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml predikované hodnoty Cmin,ss nebo přibližně 97 % eliminace
Cirk ulující uvolněná ECD receptoru HER2
Explorativní analýza proměnných, u kterých byla k dispozic i data jen od části pacientů, naznačuje, že
pacienti s vyšší hladinou uvolněné extracelulární domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance
vysvětlen hladinami SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněné ECD receptoru HER2 zaznamenané u pacientů s MGC byly srovnatelné
s hladinami pozorovanými u pacientů s MBC a EBC a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu
nebyl zaznamenán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích
trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita v teratologických studiích,
ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu.
Trastuzumab není genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou
toxicitu.

Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu
trastuzumabu ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.


6. FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

6.1 Se znam pomocných láte k

monohydrát histidin-hydrochloridu
histidin
dihydrát trehalózy
polysorbát
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch,
které jsou uvedeny v bode 6.6.

Neředit roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky

roky.

Po rekonstituci a naředění

Po aseptické rekonstituci vodou pro injekce byla prokázána chemická a fyzikální stabilita
rekonstituova ného roztoku na dobu 7 dnů při 2 °C – 8 °C.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml fyzikální stabilita přípravku Ontruzant až na dobu 30 dnů při 2 °C – 8 °C a na dobu 24 hodin při
teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituova ný roztok a Ontruzant infuzní roztok použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C,
pokud rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolova nýc h a validova nýc h aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Rekonstituova ný roztok nezmrazujte.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny
v bodech 6.3 a 6.6.

6.5 Druh obalu a obsah bale ní

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže
potažená vrtsvou fluoro-pryskyřice obsahujíc í 150 mg trastuzumabu.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička o objemu 40 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže
potažená vrtsvou fluoro-pryskyřice obsahujíc í 420 mg trastuzumabu.

Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacháze ní s ním

Ontruzant se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních lahvičkách bez konzervačních látek,
určených k jednorázovému použití.

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být dodržena aseptická technika.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání

Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to
zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních k
bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Během rekonstituce má být s přípravkem Ontruzant manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění
během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním
odpovídajícího množství přípravku Ontruzant, které lze natáhnout z injekční lahvičky.

Rekonstituova ný roztok se nesmí zmrazit.

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah 150mg injekční lahvičky přípravku Ontruzant se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro
injekci Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml
trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být
natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah 420mg injekční lahvičky přípravku Ontruzant se rekonstituuje se 20 ml sterilní vody pro
injekci Takto je připraveno 21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml
trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 5 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být
natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Ontruzant injekční lahvička Objem sterilní vody pro injekci Výsledná koncentrace
150 mg injekční lahvička + 7,2 ml = 21 mg/ml
420 mg injekční lahvička + 20 ml = 21 mg/ml


Návod k aseptické rekonstituci

 Sterilní injekční stříkačkou injikujte pomalu příslušný objem vody pro injekci do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Ontruzant; proud
roztoku směřujte přímo do lyofilizátu.
 Jemným kroužením lahvičkou napomáhejte rozředění. NETŘEPAT!

Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu po
dobu přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Ontruzant je bezbarvý až světle žlutý
transparentní roztok a musí být bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku
Stanovte požadovaný objem roztoku:
• na základě nasycovací dávky 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní
dávky 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Obje m
• na základě nasycovací dávky 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací třítýdenní
dávky 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Obje m
Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do
infuzního vaku s obsahem 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky s obsahem
glukózy přitom k napěnění.

Léčivé přípravky pro parenterální podání se musí před aplikací vizuálně zkontrolovat, zda
neobsahují viditelné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Ontruzant a vaky z polyvinylchloridu,
polyetylenu nebo polypropyle nu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 2616 LR Delft
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 19. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozic i na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝ DEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky / biologických léčivých látek

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Allé Hillerød, Dánsko

Samsung Biologics Co. Ltd
300, Songdo bio-daero,
Yeonsu-gu, Incheon, 21987,
Korejská republika

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 2616 LR Delft
Nizozemsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝ DEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁ ZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝ CH LÁ TEK

Pomocné látky:
monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, dihydrát trehalózy, polysorbát 20.


4. LÉ KOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁ NÍ

Pouze pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁ ZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝ DEJ


15. NÁ VOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁ ZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁ NÍ

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum
Pouze pro intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ


Ú DAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu
trastuzumabum 21 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝ CH LÁ TEK

Pomocné látky:
monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, dihydrát trehalózy, polysorbát 20.


4. LÉ KOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁ NÍ

Pouze pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁ ZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 10, 2616 LR Delft
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝ DEJ


15. NÁ VOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY



1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁ NÍ


Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum
Pouze pro intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacie nta

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
li podpůrnou kyslíkovou léčbu.

Upozornění a opatření

Váš lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.

Vyšetření srdce
Léčba přípravkem Ontruzant samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost srdce,
zejména pokud jste bylskupiny léků používané k léčbě nádorových onemocněníTyto účinky mohou být středně závažné až závažné a mohou zapříčinit úmrtí. Činnost Vašeho srdce
proto bude kontrolována před zahájením léčby přípravkem Ontruzant, v jejím průběhu měsícepříznakům srdečního selhávání srdce kontrolována častěji nebo může být ukončena léčba přípravkem Ontruzant.

Předtím, než Vám bude podán přípravek Ontruzant, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru, pokud:

• jste prodělalchlopní době užíváte léky na vysoký krevní tlak.

• jste bylnádorových onemocněnímohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem Ontruzant.

• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době používáte taxan. Přípravek Ontruzant může
způsobovat dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být závažnější,
pokud se zadýcháváte již před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří již před
započetím léčby měli velké dýchací obtíže, po podání přípravku Ontruzant k úmrtí.

• jste kdykoli byl
V případě, že je Vám podáván přípravek Ontruzant společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě
nádorových onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil
nebo cisplatina, měl
Děti a dospívající
Léčba přípravkem Ontruzant se u osob mladších než 18 let nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek Ontruzant
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užíval
Vylučování přípravku Ontruzant z organizmu může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým lékem do 7 měsíců po skončení terapie přípravkem Ontruzant.

Těhotenství
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat.
• V průběhu léčby přípravkem Ontruzant a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby musíte používat
účinnou antikoncepci.
• Váš lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem Ontruzant
v průběhu těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených přípravkem
Ontruzant k úbytku škodlivý pro Vaše dítě v děloze a může vést k neúplnému vývoji plic, což může vést k úmrtí
plodu.

Koje ní
V průběhu léčby přípravkem Ontruzant a ještě 7 měsíců po nesmíte kojit, protože Ontruzant se
prostřednictvím mléka může dostat k Vašemu dítěti.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Ontruzant může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud
se u Vás během léčby přípravkem Ontruzant objeví příznaky jako závrať, ospalost, třesavka nebo
horečka, neměl
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Ontruzant podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 ve Vašem nádoru. Přípravkem
Ontruzant budou léčeni jen pacienti s vysokým obsahem HER2 v nádoru. Přípravek Ontruzant může
podat pouze lékař nebo zdravotní sestra. Lékař určí dávku a léčebný režim, který bude pro Vás vhodný.
Dávka přípravku Ontruzant závisí na Vaší tělesné hmotnosti.

Ontruzant je podáván infuzí do žíly intravenózní podání není určena pro podkožní podání a smí být podána pouze v intravenózní infuzi.

První dávka se podává 90 minut a během infuze Vás bude zdravotnic ký pracovník pečlivě sledovat
pro případ jakýchkoli nežádoucích účinků dávku dobře snášet, mohou být další dávky podávány po dobu 30 minut. Počet infuzí závisí na Vaší
reakci na léčbu. Ošetřující lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.

Aby nedošlo k záměně léku, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že
připravovaný a podávaný lék je přípravek Ontruzant trastuzumab
Přípravek Ontruzant se podává jedenkrát za tři týdny u časného karcinomu prsu, metastazujícího
karcinomu prsu a metastazujícího karcinomu žaludku. U metastazujícího karcinomu prsu se přípravek
Ontruzant může též podávat jednou týdně.

Jestliže jste přestalNepřestávejte používat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3 týdny dávkování
Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Ontruzant úplně vyloučen z těla. Lékař proto může nadále
kontrolovat činnost vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Ontruzant nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až
k nutnosti hospitalizace.

Během infuze přípravku Ontruzant se může objevit zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce.
Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté nežádoucími účinky vznikajícími v souvislosti s podáním infuze jsou: nevolnost zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a chvění, bolest hlavy, závrať, potíže s dýcháním, zvýšení
nebo snížení krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu nepravidelný tepzávažné a několik pacientů zemřelo
Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi několika prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuze a nejméně
hodin po zahájení první infuze a 2 hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledovánnebo zdra votní sestrou. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a mohou Vám podat léky,
které působí proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.

Někdy se příznaky mohou objevit po více než 6 hodinách od zahájení infuze. V takovém případě
ihned kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.

Závažné nežádoucí účinky

Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Ontruzant, nikoli
pouze v přímé souvislosti s infuzí. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud si všimnete jakéhokoli z následujících nežádoucích účinků:

• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánět osrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou dýchací obtíže
bušení srdce
Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně monitorovat srdeční činnost, ihned
však informujte svého ošetřujícího lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků.

• Syndrom nádorového rozpadu rakoviny a které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými
hladinami vápníku v krviúnavu a zmatenostfrekvence
Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Ontruza nt pozorovat ja kýkoli z výše uvedených příznaků,
měl
Nežádoucí účinky z následujíc ího seznamu se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem
Ontruzant, nikoli pouze v přímé souvislosti s infuzí.

Velmi časté nežádoucí účinky přípravku Ontruzant • infekce
• průjem
• zácpa
• trávicí obtíže • únava
• kožní vyrážka
• bolest na hrudi
• bolest břicha
• bolest kloubů
• snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek s horečkou
• bolest svalů
• zánět spojivek
• zvýšené slzení
• krvácení z nosu
• rýma
• vypadávání vlasů
• třes
• návaly horka
• závrať
• poruchy nehtů
• snížení tělesné hmotnosti
• nechutenství
• nespavost
• změněné vnímání chuti
• snížení počtu krevních destiček
• tvorba podlitin
• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
• dušnost
• bolest hlavy
• kašel
• zvracení
• pocit na zvracení

Časté nežádoucí účinky přípravku Ontruzant
•••••••••••••••••••••••••• 
 
Méně časté nežádoucí účinky přípravku Ontruzant
• hluchota
• vyrážka s kopřivkovým výsevem
• sípáníot
• zánět nebo zjizvení plic

Vzácné nežádoucí účinky přípravku Ontruzant
• žloutenka • anafylaktické reakce

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s podáním přípravku Ontruzant

• abnormální nebo narušená srážlivost krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části očí
• šok
• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dechových cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
Během těhotenství:
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhávání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z nežádoucích účinků, které zaznamenáte, mohou být způsobeny základním nádorovým
onemocněním. Pokud používáte přípravek Ontruzant v kombinac i s chemoterapií, některé nežádoucí
účinky mohou být vyvolány chemoterapií.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Ontruzant uchovávat

Přípravek Ontruzant budou uchovávat zdravotničtí pracovníci ve zdravotnickém zařízení.

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni
uvedeného měsíce.
• Neotevřená injekční lahvička má být uchovávána v chladničce • Rekonstituovaný roztok nezmrazujte.
• Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.
• Nepoužívejte přípravek Ontruzant, pokud si před podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli
pevné částice nebo došlo ke změně jeho barvy.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah bale ní a další informace

Co přípravek Ontruzant obsahuje

• Léčivou látkou je trastuzumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje:
- trastuzumabum 150 mg, který je nutno rozpustit v 7,2 ml vody pro injekci, nebo
- trastuzumabum 420 mg, který je nutno rozpustit ve 20 ml vody pro injekci.
• Výsledný roztok obsahuje přibližně 21 mg trastuzumabu v jednom mililitru.
• Dalšími složkami jsou monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, dihydrát trehalózy,
polysorbát 20.

Jak přípravek Ontruzant vypadá a co obsahuje toto bale ní

Přípravek Ontruzant je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok k intravenóznímu podání, který je
dodáván ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou, která obsahuje 150 mg nebo 420 mg
trastuzumabu. Prášek sestává z bílých až světle žlutých pelet. Jedna krabička obsahuje 1 injekční
lahvičku s práškem.


Držitel rozhodnutí o re gistraci

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 2616 LR Delft
Nizozemsko

Výrobce

Samsung Bioepis NL B.V.
Olof Palmestraat 2616 LR Delft
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Be lgië/Belgique /Belgien
Organon Belgium
Tel/Tél: 0080066550123 dpoc.benelux@orga non.com
Lie tuva
Organon Pharma B.V. Lithuania atstovybė 
吀搀瀀 
България
Органон Тел.: +359 2 806 搀瀀Luxe mbourg/Luxe mburg
Organon Belgium
Tel/Tél: 0080066550123 dpoc.benelux@orga non.com

Česká republika 
伀牧吀搀瀀 
Magyarország
Organon Hungary Kft.
Tel.: +36 1 766 dpoc.hungary@organon.com

Danmark
Organon Denmark ApS
Tlf: + 45 44 84 68 info.denmark@orga non.com
Malta
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Τel.: +356 dpoc.cyprus@organon.c om

De utschland
Organon Healthcare GmbH
Tel: 0800 3384726 dpoc.germany@orga non.com
Ne de rland
N.V. Organon
Tel.: 00800 66550123 dpoc.benelux@orga non.com

Ee sti
Organon Pharma B.V. Estonian RO
Tel: +372 66 61 dpoc.estonia@orga non.com

Norge
Organon Norway AS
Tlf: +47 24 14 56 info.norway@organon.c om
Ελλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 Mailbox@viane x.gr

Ö ste rre ich
Organon Austria GmbH
Tel: +43 España
Organon Salud, S.L.
Tel: +34 91 591 12 Polska
Organon Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 105 50 01
organonpolska@orga non.com

France
Organon France
Tél: + 33 Organon Portugal, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: +351 geral_pt@organon.com

Hrvatska
Organon Pharma d.o.o.
Tel: + 385 1 638 dpoc.croatia@organon.com

România
Organon Biosciences S.R.L.
Tel: + 40 21 527 29 90
dpoc.romania@organon.com
Ire land
Organon Pharma Tel: +353 medinfo.ROI@orga non.com

Slove nija
Organon Pharma B.V., Oss, podružnica Ljubljana
Tel: + 386 1 300 10 dpoc.slovenia@organon.com

Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slove nská re publika
Organon Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 44 88 98 dpoc.slovakia@organon.com

Italia
Organon Italia S.r.l.
Tel: +39 06 dpoc.italy@orga non.com

Suomi/Finland
Organon Finland Oy
Puh/Tel: +358
Κύπρος
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Τηλ.: +357 dpoc.cyprus@organon.c om

Sve rige
Organon Sweden AB
Tel: +46 8 502 597 dpoc.sweden@organon.c om
Latvija
Ārvalsts komersanta “Organon Pharma B.V.”
pārstāvniecība
Tel: + 371 dpoc.latvia@organon.com

Unite d Kingdom Organon Pharma Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposle dy re vidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozic i na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Ontruzant se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních lahvičkách bez konzervačních látek,
určených k jednorázovému použití.

Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na injekční
lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Ontruzant přípravek obsahující trastuzumab
Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C – 8 °C v chladničce.

K rekonstituci a ředění musí být použita odpovídající aseptická technika. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být použita aseptická technika.

Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Ontruzant asepticky rozpuštěný ve sterilní vodě pro injekce
uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C, a nesmí zmrznout.

Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem
injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml fyzikální stabilita přípravku Ontruzant až na dobu 30 dnů při 2 °C – 8 °C a na dobu 24 hodin při
teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituova ný roztok a Ontruzant infuzní roztok použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C,
pokud rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání

Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to
zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních k
bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.

Ontruzant 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah 150mg injekční lahvičky přípravku Ontruzant se rekonstituuje se 7,2 ml vody pro injekci součástí balenípro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg trastuzumabu v 1 ml. Přebytek objemu o 4 %
zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Ontruzant 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Obsah 420mg injekční lahvičky přípravku Ontruzant se rekonstituuje se 20 ml vody pro injekci součástí balenípro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg trastuzumabu v 1 ml. Přebytek objemu o 5 %
zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg.

Ontruzant injekční lahvička Objem sterilní vody pro injekci Výsledná koncentrace
150 mg injekční lahvička + 7,2 ml = 21 mg/ml
420 mg injekční lahvička + 20 ml = 21 mg/ml

Návod k aseptické rekonstituci

Během rekonstituce má být s přípravkem Ontruzant manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění
během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným přípravkem Ontruzant může vést k obtížím se
získáním odpovídajícího množství přípravku Ontruzant, které lze natáhnout z lahvičky.

 Sterilní injekční stříkačkou injikujte pomalu příslušný objem injekci do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Ontruzant; proud roztoku
směřujte přímo do lyofilizátu.
 Jemným kroužením lahvičkou napomáhejte rozředění. NETŘEPAT!

Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu
přibližně po dobu 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Ontruzant je bezbarvý až světle žlutý
transparentní roztok a musí být bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku

Stanovte požadovaný objem roztoku:
• na základě nasycovací dávky 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní
dávky 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Obje m
• na základě nasycovací dávky 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací třítýdenní
dávky 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Obje m
Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá
se do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyetyle nu nebo polypropylenu s obsahem 250 ml 0,9%
roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy. Jemně obracejte vakem, abyste
dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Parenterální roztoky je třeba před podáním
vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy.