Lamotrigine neuraxpharm

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-
difosfo (UDP)glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují
glukuronidaci, mohou proto zřetelně ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně
silné induktory enzymu cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že
indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu..

Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici
enzymů cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat vlastní metabolismus, ale tento
efekt je mírný a pravděpodobně bez signifikantních klinických důsledků.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu
lamotriginu, jsou uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou
uvedeny v bodě 4.2. Kromě toho tato tabulka uvádí ta léčiva, u kterých byl prokázán
malý nebo žádný vliv na koncentraci lamotriginu. Obecně se neočekává, že by souběžné
podávání těchto léčiv mělo jakýkoli klinický dopad. Nicméně by měla být věnována
zvýšená pozornost pacientům, jejichž epilepsie je citlivá na kolísání hladiny lamotriginu.

Tabulka 6: působení jiných léčivých přípravků na glukuronidaci lamotriginu
Přípravky, které
signifikantně inhibují
glukuronidaci lamotriginu
Přípravky, které
signifikantně indukují
glukuronidaci lamotriginu
Přípravky, které nemají
signifikantní inhibiční ani
indukční účinek na
glukuronidaci lamotriginu
valproát atazanavir/ritonavir*
karbamazepin
kombinace ethinylestradiol/
levonorgestrel**
lopinavir/ritonavir
fenobarbital
fenytoin
primidon
rifampicin

aripiprazol
bupropion
felbamát
gabapentin
lacosamid
levetiracetam
lithium
olanzapin
oxkarbazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin

topiramát
zonisamid

*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2). Pro ženy užívající hormonální antikoncepci,
viz též bod 4.4 Hormonální antikoncepce.

Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a
přibližně na dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů
užívajících souběžnou léčbu s valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod
4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon) s
vlastnostmi induktorů hepatálních enzymů biotransformujících léčiva indukují
glukuronidaci lamotriginu a urychlují metabolizaci lamotriginu. U pacientů souběžně
užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je
třeba použít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídatném zavedení lamotriginové terapie
hlášeny nežádoucí účinky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať,
ataxii, diplopii, rozmazané vidění a nauzeu. Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení
dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a
oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolníků, ale snížené dávkování nebylo
zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem
dochází ke snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých
dobrovolnících užívajících dávky 200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu ale
oxkarbazepin neovlivňoval metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňoval
metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů užívajících souběžnou léčbu s
oxkarbazepinem se má použít léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez
valproátu a bez induktorů lamotriginové glukoronidace (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dobrovolnících se současné užívání felbamátu (1 200 mg dvakrát
denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky
významným účinkem na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali
lamotrigin s gabapentinem, nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke změně zdánlivé
clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové
interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických
koncentrací obou látek. Tyto údaje ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku
levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje farmakokinetiku lamotriginu.

Minimální plazmatické koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyly ovlivněny
souběžným podáním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a
pregabalinem nedochází k farmakokinetickým interakcím.


Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za
následek 15% zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při souběžném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s
lamotriginem (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek
na farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických
studiích u pacientů s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lacosamidu
(200, 400 nebo 600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích
sledujících podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně
generalizovanými tonickoklonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka
perampanelu (12 mg/den) vylučování lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v
kontrolovaných studiích nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické
koncentrace souběžně aplikovaných antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že
lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazebného místa na proteinech.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky
Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého
lithium-glukonátu dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna podáním
lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný účinek na
farmakokinetiku jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedly pouze k mírnému
vzestupu hodnot AUC glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu
snižuje AUC lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg
neovlivňuje farmakokinetiku olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky
signifikantní vliv na farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých
dospělých dobrovolníků. Při souběžném užití 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze dobrovolníků hlásilo spavost, ve srovnání s 1 z 20 v případech, kdy byl risperidon podán
samostatně a žádným, pokud byl samostatně podán lamotrigin.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární poruchou I, kteří dostávali
lamotrigin podle zavedeného dávkovacího režimu (100-400 mg/den), byly dávky
aripiprazolu zvýšeny z 10 mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se
aripiprazol podával jednou denně po dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné
snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu 2-N-glukuronidu je
minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo
lorazepamem. Výsledky těchto provedených studií rovněž naznačují, že metabolismus
lamotriginu není pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem,

risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Údaje bufuralolového metabolismu
získaného z lidských jaterních mikrosomů dále naznačují, že lamotrigin nevede k redukci
clearance léčiv metabolizovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci
Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních
kontraceptiv 30 μg ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné perorální tabletě,
došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance perorálně podávaného lamotriginu,
který se projevil průměrně 52% a 39% poklesem hodnot AUC a Cmax lamotriginu.
Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne bez aktivní
medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní
medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší, než při současném podávání
lamotriginu a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat
doporučení pro eskalaci dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální
antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude ve většině případů třeba zvýšit, nebo
snížit na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonální antikoncepce
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu
žádný účinek na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních
kontraceptiv. Byl však pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu
vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o
12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během studie ukazovaly u některých
žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv sérové hodnoty
progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru
na ovariální ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných
než 300 mg/den nebyly studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky
nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiná léčiva
Ve studiích na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a
snižoval poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za
glukuronidaci. U pacientů, kterým je současně podáván rifampicin, se má použit vhodný
léčebný režim (viz bod 4.2).
Ve studiích na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu
plazmatické koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů
užívajících současně léčbu s lopinavirem/ritonavirem se má použít vhodný léčebný režim
(viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/mg), podávaný po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednorázová dávka
100 mg) průměrně o 32 % resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu
atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně)
plazmatickou AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.


Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-
glukuronid, je při potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem
organických kationtových transportérů 2 (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto
údaje ukazují, že lamotrigin je in vitro silnější inhibitor OCT 2 než cimetidin, s
hodnotami IC50: 53,8 μmol resp. 186 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými
přípravky vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin,
gabapentin a vareniklin), může mít za následek zvýšení plazmatických hladin těchto
léčivých přípravků.

Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto
léčivé přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.