Amfidor

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie:
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie:
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin).
Ačkoli nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném
užití sildenafilu s inhibitory CYP3A4 má být zvážena jako úvodní dávka 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy, ritonaviru (500 mg dvakrát denně), což je vysoce
účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny
ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě
s význačným účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na
farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání
sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka
sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg třikrát denně), který je
inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo k 140% zvýšení Cmax
sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku
sachinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo
itrakonazol, budou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých mužských dobrovolníků
nebyl prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax,
konstantu rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího
metabolitu. Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P450 a nespecifický
inhibitor CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických
hladin sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolismu CYP3A4 ve střevní stěně, může
způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současně podávaných léků na farmakokinetiku
sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin,
fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,

blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP(jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné
podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i
CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg dvakrát denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg třikrát
denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se
silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentrací
sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie:
Sildenafil je slabý inhibitor izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P(IC50>150 μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených
dávkách není pravděpodobné, že by Amfidor změnil clearance substrátů těchto izoenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. theofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie:
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může vést u citlivých jedinců
k symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání
sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům
s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván
alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).
Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o
7/7 mmHg, 9/5 mmHg, resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o
6/6 mmHg, 11/4 mmHg, resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu
pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří
prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv
však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg)
s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud
průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory,
blokátory receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně
účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se
neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících sildenafil ve srovnání

s pacienty užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg)
současně podáván s amlodipinem pacientům s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického
krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo
mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly
pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg
třikrát denně) a bosentanu (125 mg dvakrát denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42%
nárůst Cmax bosentanu.