ETRUZIL -

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Etruzil 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým L9OO na jedné straně a 2.5 na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu
s pozitivními hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními
receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní
léčbu tamoxifenem.
• První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen
v postmenopauze.
• Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po
relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními
hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý
chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky
Doporučená dávka přípravku Etruzil je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava
dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba přípravkem Etruzil
pokračovat až do zjištění progrese onemocnění

Stránka 2 z Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba přípravkem Etruzil pokračovat 5 let, nebo
dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný
tamoxifenem 3 roky), (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba přípravkem Etruzil pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo
k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba přípravkem Etruzil
ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Etruzil není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost přípravku Etruzil u
dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich
základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není vyžadována žádná úprava dávky přípravku Etruzil pro pacientky s poruchou funkce ledvin
s clearance kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než
10 ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A nebo B) není
vyžadovaná úprava dávky přípravku Etruzil. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou
dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) vyžadují
pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Etruzil má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.
Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně pokud je to téměř
v čase, kdy má být užita další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka má být vynechána
a pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky nesmějí být zdvojnásobovány,
protože při dávkování vyšším než doporučená dávka 2,5 mg denně byla pozorována nadměrná
systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Premenopauzální endokrinní stav
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav
U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby přípravkem Etruzil musí
stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo hladiny
estradiolu. Etruzil smí užívat pouze ženy v postmenopauzálním endokrinním stavu.

Porucha funkce ledvin
Etruzil nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.
Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním
přípravku Etruzil.

Porucha funkce jater
U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální
poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě
sledovat (viz bod 5.2).
Stránka 3 z
Vliv na kostní tkáň
Etruzil účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo
u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní
léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má
být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe. Při adjuvantním podávání
v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol
roky následovaný tamoxifenem 3 roky), (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy
Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacienty je třeba pečlivě
sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci), (viz bod 4.8).

Další upozornění
Souběžné podávání přípravku Etruzil s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky
obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek
letrozolu (viz bod 4.5).

Laktosa
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý
nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných
inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním přípravku Etruzil v kombinaci s estrogeny nebo jinými
protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé
přípravky obsahující estrogen mohou snížit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno,
že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě.
Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale
klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání
letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto izoenzymech a jejichž
terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku
Etruzil má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4).
Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby přípravkem Etruzil k obnovení funkcí
vaječníků navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných
případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí
labií, obojetné genitálie), Etruzil může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové
vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Etruzil je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).
Stránka 4 z
Kojení
Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit.

Etruzil je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U
premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin
gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Etruzil má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití přípravku Etruzil
byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů
doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podloženy daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 %
pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenalo nežádoucí účinky.
Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolémie,
artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kostní příhody,
jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a
tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedeny v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podloženy daty získanými především z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1, byly hlášeny z klinických studií a
z postmarketingových zkušeností s letrozolem:

Tabulka Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití následující
klasifikace: velmi časté ≥1/10, časté ≥1/100 až <1/10, méně časté ≥1/1000 až <1/100, vzácné
≥1/10000 až <1/1000, velmi vzácné <1/10000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Méně časté: Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: Nádorová bolestPoruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Stránka 5 z Není známo: Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hypercholesterolémie
Časté: Anorexie, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy, závratě
Méně časté:
Somnolence, nespavost, poruchy paměti, dysestézie (včetně
parestézie, hypestézie), poruchy vnímání chuti, cerebrovaskulární
příhody, syndrom karpálního tunelu
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, podráždění oka, rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Časté: PalpitaceMéně časté:
Tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo
zhoršující se anginy pectoris, angina pectoris vyžadující operaci,
infarkt myokardu a ischemie myokardu)
Cévní poruchy
Velmi časté: Návaly horka
Časté: Hypertenze
Méně časté: Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní tromboflebitidy)
Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, dyspepsie1, zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení
Méně časté: Sucho v ústech, stomatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinémie, žloutenka
Není známo: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Nadměrné pocení
Časté: Alopecie, vyrážka vč. erytematózní, makulopapulární, psoriasiformní a vezikulární vyrážky, suchost kůže
Méně časté: Svědění, kopřivka
Stránka 6 z Není známo: Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie
Časté: Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí, artritida
Méně časté: Tendinitida
Vzácné: Ruptura šlachy
Není známo: Lupavý prst
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Vaginální krvácení
Méně časté: Vaginální výtok, suchost vaginy, bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava (zahrnující astenii, malátnost)
Časté: Periferní otok, bolest na hrudi
Méně časté: Celkový otok, pyrexie, suchost sliznic, žízeň
Vyšetření
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté: Úbytek tělesné hmotnosti
Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.
Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti
monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí
účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu Tamoxifen, míra výskytu
N=2448 N= Během léčby (medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Zlomeniny kostí 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 %)
Osteoporóza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 %
Tromboembolické
příhody 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 %
Infarkt myokardu 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 %
Stránka 7 z Endometriální
hyperplazie /
karcinom endometria
0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 %
Poznámka: “Během léčby” zahrnuje 30 dní po poslední dávce. “Kdykoli” zahrnuje období
sledování po dokončení léčby nebo po předčasném ukončení léčby ve studii.
Rozdíly byly založené na poměrech rizika a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými
rozdíly

Letrozol, monoterapie Letrozol→Tamoxifen Tamoxifen→Letrozol
N=1535 N=1527 N= 5 let 2 roky→3 roky 2 roky→3 roky
Zlomeniny kostí 10 % 7,7 %* 9,7 %
Proliferativní poruchy
endometria 0,7 % 3,4 %** 1,7 %**
Hypercholesterolémie 52,5 % 44,2 %* 40,8 %*
Návaly horka 37,6 % 41,7 %** 43,9 %**
Vaginální krvácení 6,3 % 9,6 %** 12,7 %**
* Významně méně než při monoterapii letrozolem
** Významně více než při monoterapii letrozolem
Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní od ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí příhody
Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců
plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina pectoris vyžadující
operaci (1,0 % oproti 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % oproti 0,6 %); hypertenze (5,6 % oproti 5,7 %);
cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1 % oproti 1,9 %).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání
léčby 3 roky) byly hlášeny: angina pectoris vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově
vzniklá nebo zhoršující se angina pectoris (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti
0,7 %); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 %
oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kosterní nežádoucí příhody
Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke
vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) v porovnání
s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti
rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 8 z Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní léčba. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory
aromatázy.
ATC kód: L02BG
Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita
endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro
nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu
aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto
enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a
nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem
cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je
přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg
poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, respektive 78 %.
Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až
5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95 % oproti
výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu
a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší
suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze
nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze, léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg,
nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH
stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg,
0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg a 5,0 mg nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a
kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a
testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg,
0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek
léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda biosyntézy estrogenů
Stránka 9 z nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani
plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání
TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, do které bylo náhodně zařazeno více než
8000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné
z následujících skupin léčby:

A. tamoxifen po dobu 5 let;
B. letrozol po dobu 5 let;
C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;
D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do
výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS),
přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do
recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data
z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby
24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu
sledování 60 měsíců.

Pětileté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol N=4003 Tamoxifen N=HR(95% CI)
P
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95% CI)
P
Přežití bez příznaků
onemocnění
(primární) - příhody
(definované
protokolem2)
351 0,(0,70;0,93)
0,585 0,(0,77;0,96)
0,Celkové přežití
(sekundární)
Počet úmrtí
166 192 0,86 (0,70;1,06) 330 374 0,87 (0,75;1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) a dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii
v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) jsou uvedeny
v tabulce 5.

Stránka 10 z Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol N=2463 Tamoxifen N=2459 Poměr rizika1 (95% CI) P-hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární)2 626 0,87 (0,78;
0,97) 0,Období do výskytu vzdálených
metastáz (sekundární) 301 0,86 (0,74;
1,01) 0,Celkové přežití (sekundární) - počet
úmrtí 393 0,89 (0,77;
1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,74; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování
tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS,
OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N Počet
událostíPoměr
rizika(97,5 % interval
spolehlivosti)
Cox model
P-hodnota
[Letrozol→]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva
roky
Upraveno použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)

Letrozol→Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem
DFS (definice dle protokolu) 330 Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85;1,27)
Letrozol→Tamoxifen TamoxifenStránka 11 z Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem
DFS (definice dle protokolu) 330 Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75;1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl podáván letrozol
po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4)
v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni
s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a
pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T skóre -1,9) se během doby léčby objevila
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni
s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
5100 žen v postmenopauze s receptor pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které
dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem
nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a
nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního
karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientek bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám
v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 %
vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza
zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až
106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby letrozolem po
převodu byl 40 měsíců.
Stránka 12 z
Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu při užívání letrozolu.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsíců
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI)P-hodnota
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI)P-hodnota
Přežití bez příznaků onemocněníPříhody 92 (3,6 %) 155 (6,0 %)
0,(0,45; 0,76)
0,209 (8,1 %) 286 (11,1 %) 0,75 (0,63;0,89)
4letý poměr DFS 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 %
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122 (4,7 %) 193 (7,5 %) 0,62 (0,49;0,78) 344 (13,3 %) 402 (15,5 %) 0,89 (0,77;1,03)
5letý poměr DFS 90,5 % 80,8 % 88,8 % 86,7 %
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2 %) 93 (3,6 %) 0,61 (0,44; 0,84) 142 (5,5 %) 169 (6,5 %) 0,88 (0,70; 1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0 %) 62 (2,4 %) 0,82 (0,56; 1,19) 236 (9,1 %) 232 (9,0 %) 1,13 (0,95; 1,36)
Úmrtí4 - - - - - - 2365 (9,1 %) 1706 (6,6 %) 0,78 (0,64; 0,96)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch,
které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu
31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjejí selektivní převod.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko–regionální rekurence, vzdálené metastázy
nebo kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než
Stránka 13 z v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedena u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu,
náhodně přiřazených k léčbě 2,5 mg letrozolu po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu
měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (p<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, p=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu16 %, p<0,001). Celkem
45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (p=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během čtyřměsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg
s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U
907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol N=453 Tamoxifen N=Doba do progrese
onemocnění
Medián
(95% CI pro medián)
9,4 měsíce
(8,9; 11,6 měsíce)
6,0 měsíce
(5,4; 6,3 měsíce)

Poměr rizika (HR)
(95% CI pro HR)
P
0,(0,62; 0,83)
p<0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR
(95% CI pro stupeň)
145 (32 %)
(28, 36 %)
95 (21 %)
(17, 25 %)

Poměr
pravděpodobnosti
(95% CI pro poměr
pravděpodobnosti)
P
1,1,32; 2,40)
P=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol
nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla
významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl
12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání
a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a
13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián celkové
doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (log rank test p=0,53, statisticky
nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena
zkříženým uspořádáním studie.
Stránka 14 z
Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg)
s megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu,
dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p=0,07) významně odlišná.
Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem
byly pozorovány v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % oproti 16 %, p=0,04) a doby
do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p=0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid
v parametru doby do progrese (p=0,008), doby do selhání léčby (p=0,003) a celkového přežití
(p=0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno proti
hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129±20,3 nmol/l nalačno proti 98,7±18,6 nmol/l po jídle),
ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován
za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezeno v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto nízké. Letrozol je
rychle a extenzivně distribuován do tkání. Jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state)
je asi 1,87±0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (CLm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně
pomalá. Do metabolizace letrozolu na tento metabolit jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2Acytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako
přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během
dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo
88,2±7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8±0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči
detekováno 84,7±7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě
glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu (steady state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace
v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou
1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom
podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky
2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že
nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Stránka 15 z Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování (0,až 5,0 mg denně)

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacientky
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24hodinový clearance
kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém
podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv letrozolu na poškození funkce
ledvin byly provedeny kovariantní analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie
AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min;
rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi
plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BCve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr
nebo poškození ledvinných funkcí.
Proto není pro pacienty s poškozením ledvinných funkcí vyžadovaná úprava dávky (CLcr
≥10 ml/min). Pro pacienty se závažným poškozením ledvinných funkcí (CLcr <10 ml/min) je
dostupné pouze omezené množství informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh B) o 37 % vyšší než u
zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy funkce. Ve studii
porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u osmi mužů s jaterní
cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota
AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek se
závažnou poruchou funkce jater podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu u
jednotlivých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na standardních zvířecích druzích
nebyla prokázána systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2000 mg/kg. U psů se
objevily příznaky střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované
příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly
pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a březostí a
zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vitro ani in vivo studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly
souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu
snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.
Stránka 16 z
Ve studii karcinogenity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou souvisejících
nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti na dávce
pozorováno zvýšení výskytu benigních granuloso tekálních nádorů vaječníku. Předpokládá se, že
výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí
luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké hladiny cirkulujících estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích
samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací
včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence
fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností
(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým
působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí, a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy (61,5 mg)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Kukuřičný škrob, předbobtnalý
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát (E572)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Potah tablety
Makrogol (PEG 8000)
Mastek (E553b)
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/aluminium blistr
Velikost balení: 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 potahovaných tablet v papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Stránka 17 z Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/109/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 25. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 3.