DUITAM -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Duitam 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg a tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg (což
odpovídá tamsulosinum 0,367 mg).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje sójový lecithin a propylenglykol

Tento léčivý přípravek obsahuje 299,46 mg propylenglykolu v jedné tvrdé tobolce což odpovídá 4,mg/kg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Duitam jsou podlouhlé tvrdé želatinové tobolky, o rozměrech přibližně 24,2 mm x 7,7 mm, s hnědým
tělem a béžovým víčkem s černým potiskem „C001“.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pelety tamsolusin-hydrochloridu s řízeným uvolňováním a jednu
měkkou želatinovou tobolku s dutasteridem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).

Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až
těžkými příznaky BHP.

Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)

Doporučená dávka přípravku Duitam je jedna tobolka (0,5 mg/0,4 mg) jednou denně.

Je-li to vhodné, může se přípravek Duitam použít ke zjednodušení léčby jako náhrada současné duální
léčby dutasteridem a tamsulosin-hydrochloridem.

Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu monoterapie dutasteridem nebo tamsulosin-
hydrochloridem na přípravek Duitam.

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován. Úprava
dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován, a proto je u
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost (viz bod 4.4 a bod 5.2). U
pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek Duitam kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dutasterid/tamsulosin je u pediatrické populace (mladší 18 let věku) kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienti mají být poučeni, aby polykali tobolky celé, přibližně 30 minut po stejném jídle daného dne.
Tobolky se nesmí žvýkat ani otevírat. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem obsažené uvnitř tvrdé
tobolky může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Duitam je kontraindikován:
- u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6).
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky, další inhibitory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašídy
nebo kteroukoli jinou pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- u pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze.
- u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinovaná léčba má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika z důvodu
potencionálního zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení možností
alternativní léčby, včetně monoterapie.

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie, zkoumala účinek dutasteridu v dávce 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu
prostaty (zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií
prostaty 6 měsíců před zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly
vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n=29,
0,9 %) ve srovnání s placebem (n=19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty
s Gleasonovým skóre 8-10 není zatím objasněn. Muži užívající přípravek Duitam proto mají být
pravidelně vyšetřováni s ohledem na karcinom prostaty (viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)

Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí průkazu
karcinomu prostaty. Přípravek Duitam způsobuje pokles střední koncentrace PSA v séru po šesti
měsících léčby přibližně o 50 %.

Pacienti užívající přípravek Duitam mají mít stanovenou novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících
léčby přípravkem Duitam. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené
zvýšení koncentrace PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby přípravkem Duitam může
signalizovat přítomnost karcinomu prostaty nebo non-compliance pacienta při léčbě přípravkem
Duitam a je třeba jej pečlivě vyhodnotit, a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí
hodnot normálních pro muže neužívající inhibitor 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci
hodnot PSA u pacientů užívajících dutasterid je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro
porovnání.

Léčba přípravkem Duitam nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy
karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie přípravkem Duitam vrací
k výchozím hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává
konstantní i pod vlivem přípravku Duitam. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu
prostaty u mužů léčených přípravkem Duitam procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno
upravovat.

Před zahájením léčby přípravkem Duitam a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutné
provádět vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty a stavy, které mohou
mít stejné příznaky jako BHP.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve dvou čtyřletých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující
hlášené příhody zejména srdečního selhání a kongestivního srdečního selhání) hraničně vyšší u
jedinců užívajících kombinaci dutasteridu a antagonisty alfa1-adrenoceptoru, především tamsulosinu,
než u jedinců, kteří tuto kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl
nižší u všech aktivně léčených skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další data, která jsou
k dispozici pro dutasterid nebo alfa1-adrenergní antagonisty, nepodporují závěr o zvýšených
kardiovaskulárních rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu

U mužů užívajících dutasterid byl v klinických studiích a v postmarketingovém období vzácně hlášen
výskyt karcinomu prsu u mužů. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika
vzniku karcinomu prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit
své pacienty, aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně
nahlásili.

Porucha funkce ledvin

K léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatinu nižší než 10 ml/min) se má
přistupovat s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

Hypotenze

Ortostatická: Stejně jako u ostatních antagonistů alfa1-adrenoceptoru se může v průběhu léčby
tamsulosinem objevit snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa. Pacienti,
kteří začínají léčbu přípravkem Duitam, mají být poučeni, aby se v případě prvních známek
ortostatické hypotenze (závrať, slabost) posadily, nebo si lehli dokud tyto příznaky neodezní.

Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze, má být pacient při léčbě antagonisty
alfa1-adrenoceptoru před zahájením používání inhibitorů PDE5 hemodynamicky stabilní.

Symptomatická: Opatrnost se doporučuje, pokud jsou alfa blokátory, včetně tamsulosinu, podávány
společně s inhibitory PDE5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisté alfa1-adrenoceptoru a
inhibitory PDE5 jsou oba vazodilatancia, která mohou snížit krevní tlak. Současné užívání těchto dvou
skupin léčiv může potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5).

Syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS)

V průběhu operace katarakty byl u některých pacientů současně nebo v minulosti léčených
tamsulosinem pozorován syndrom interoperativní plovoucí duhovky (Interoperative Floppy Iris
Syndrom, IFIS, varianta syndromu malé zornice). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací
v průběhu chirurgického výkonu i po něm. Zahájení léčby přípravkem Duitam u pacientů plánovaných
k operaci katarakty se proto nedoporučuje.

Při předoperačním vyšetření musí chirurg a oftalmolog vzít v úvahu, zda pacient plánovaný k operaci
katarakty je v současnosti léčen nebo byl v minulosti léčen přípravkem Duitam, aby mohlo být
zajištěno provedení příslušných opatření k léčbě IFIS během operace katarakty.

Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, ale přínos a
délka přerušení terapie před operací katarakty nebyly stanoveny.

Prosakující tobolky

Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit styku žen, dětí a dospívajících s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned
umýt vodou a mýdlem.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2D
Současné podávání tamsolusin-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol) nebo
v menší míře se silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin) může zvýšit expozici tamsulosinu (viz
bod 4.5). Tamsulosin-hydrochlorid se proto nedoporučuje u pacientů užívajících silné inhibitory
CYP3A4 a má být užíván s opatrností u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, silné nebo
středně silné inhibitory CYP2D6, kombinaci inhibitorů CYP3A4 a CYP2D6, nebo u pacientů
známých jako pomalí metabolizátoři CYP2D6.

Porucha funkce jater

Dutasterid/tamsulosin nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání přípravku Duitam
pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod 4.2, bod 4.3 a
bod 5.2).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s dutasteridem/tamsulosinem. Následující tvrzení
odrážejí dostupné informace o jednotlivých léčivých látkách přípravku.

Dutasterid

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během léčby dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu

Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je
katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory
CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů
léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory
P-glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6násobně (při současném podávání s verapamilem) až
1,8násobně (při současném podávání s diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u
ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu
CYP3A4 (např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může
zvýšit sériové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-
reduktázy pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence
dávkování dutasteridu. Je třeba poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může
ještě více prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dostane nového
ustáleného stavu.

Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5 mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vliv dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv

V malé (n=24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné známky
farmakodynamické interakce.

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportér P-glykoprotein. Interakční studie in vitro
svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani
CYP3A4.

Tamsulosin

Společné podávání tamsulosin-hydrochloridu s léky, které mohou snižovat krevní tlak, včetně
anestetik, inhibitorů PDE5 a dalších antagonistů alfa1-adrenoceptoru, může vést ke znásobení
hypotenzních účinků. Dutasterid/tamsulosin nemá být užíván v kombinaci s dalšími antagonisty alfaadrenoceptoru.

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) vedlo ke
zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 2,2, resp. 2,8. Současné podávání tamsulosin-
hydrochloridu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) vedlo ke zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-
hydrochloridu o faktor 1,3, resp. 1,6. Podobné zvýšení expozice se očekává u pomalých
metabolizátorů CYP2D6 ve srovnání s rychlými metabolizátory, pokud je tamsulosin podáván se
silným inhibitorem CYP3A4. Účinky současného podávání obou inhibitorů jak CYP3A4, tak i
CYP2D6 s tamsulosin-hydrochloridem nebyly klinicky hodnoceny, nicméně je zde potenciál pro
významné zvýšení expozice tamsulosinu (viz bod 4.4).

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu (0,4 mg) a cimetidinu (400 mg každých 6 hodin po dobu
dnů) vedlo ke snížení clearance (26 %) a zvýšení AUC (44 %) tamsulosin-hydrochloridu. Při
podávání dutasteridu/tamsulosinu v kombinaci s cimetidinem je nutná opatrnost.

Konečná studie lékových interakcí mezi tamsulosin-hydrochloridem a warfarinem nebyla provedena.
Závěry z omezených in vitro a in vivo studií nejsou průkazné. Diklofenak a warfarin však mohou
zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu. Při společném podávání warfarinu a tamsulosin-hydrochloridu
je nutná opatrnost.

Při podávání tamsulosin-hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo
teofylinem nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání furosemidu vedlo k poklesu
plazmatických hladin tamsulosinu, ale hladiny zůstaly i nadále v rozmezí normálního dávkování a
nevyžadovaly tak úpravu dávky.

In vitro neměnily diazepam, propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak,
glibenklamid ani simvastatin volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak tamsulosin neměnil volné
frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu ani chlormadininu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Duitam ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící účinky
dutasteridu/tamsulosinu na těhotenství, kojení ani fertilitu nebyly provedeny. Následující tvrzení
odrážející informace dostupné ze studií s jednotlivými léčivými látkami přípravku (viz bod 5.3).

Těhotenství

Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron, a je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
zevního mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo jeho
malé množství nalezeno ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu
mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem
(riziko tohoto je největší v průběhu prvních 16 týdnů těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy se doporučuje, je-li nebo může-li být pacientova
partnerka těhotná, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se svým spermatem tím, že bude
používat kondom.

Podávání tamsulosinu-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození plodu.

Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení

Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita

Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu spermií,
objemu spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze
vyloučit.

Účinky tamsulosin-hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků dutasteridu/tamsulosinu na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pacienti však při užívání přípravku Duitam mají být informováni o možnosti objevení se
příznaků souvisejících s ortostatickou hypotenzí, jako je závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje zde uváděné se vztahují k analýze 4letého společného podávání duasteridu a tamsulosinu ve
studii CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) porovnávající podávání dutasteridu
v dávce 0,5 mg a tamsulosinu v dávce 0,4 mg jednou denně po dobu 4 let buď společně, nebo
v monoterapii. Byla prokázána bioekvivalence dutasteridu/tamsulosinu v přípravku Duitam se
současným podáváním dutasteridu a tamsulosinu (viz bod 5.2). Uvedeny jsou rovněž informace o
profilu nežádoucích účinků jednotlivých léčivých látek přípravku (dutasteridu a tamsulosinu).
Poznámka: ne všechny nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých složek byly hlášeny u přípravku
Duitam. Tyto jsou zahrnuty pro informaci předepisujícího lékaře.
Údaje ze 4leté klinické studie CombAT ukázaly, že výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků
posouzených zkoušejícím jako související s užíváním léčivého přípravku během prvního, druhého,
třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při kombinované léčbě dutasterid + tamsulosin,
15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii dutasteridem a 13 %, 5 % 2 % a 2 % při monoterapii
tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního
roku léčby byl způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace,
pozorovaných v této skupině.

Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly hlášeny
s výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT, BPH
monoterapeutické klinické studii a REDUCE studii, ukazuje následující tabulka níže.
Kromě toho, nežádoucí účinky tamsulosinu uvedené níže jsou založeny na informacích veřejně
dostupných. Frekvence výskytu nežádoucích účinků se může zvýšit, pokud se používá kombinovaná
terapie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích:

Časté: ≥1/100 až <1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až <1/100, vzácné: ≥1/10 000 až <1/1 000, velmi
vzácné: <1/10 000. V rámci jednotlivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti.
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Dutasterid+
Tamsulosina
Dutasterid Tamsulosinc
Poruchy nervového
systému
Synkopa - - Vzácné
Závrať Časté - Časté
Bolest hlavy - - Méně časté
Srdeční poruchy


Srdeční selhání (souhrnný
termín1)
Méně časté Méně častéd -
palpitace - - Méně časté
Cévní poruchy Ortostatická hypotenze - - Méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Rinitida - - Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa - - Méně časté
Průjem - - Méně časté
Nauzea - - Méně časté
Zvracení - - Méně časté
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Angioedém - - Vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom
- - Velmi vzácné
Kopřivka - - Méně časté
Vyrážka - - Méně časté
Pruritus - - Méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Priapismus - - Velmi vzácné
Impotence3 Časté Častéb -
Ovlivnění (snížení) libida3 Časté Častéb -
Poruchy ejekulace3^ Časté Častéb Časté
Poruchy prsu2 Časté Častéb -
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie - - Méně časté
a. Dutasterid + tamsulosin: ze studie CombAT – frekvence těchto nežádoucích účinků se snižuje
v průběhu léčby, od 1. roku do 4. roku.
b. Dutasterid: z klinických monoterapeutických studií BHP.
c. Tamsulosin: z EU Core Safety Profile tamsulosinu.
d. Studie REDUCE (viz bod 5.1).
1. Souhrnný termín srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé
srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání
pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční komory, kardiopulmonální
selhání, městnavou kardiomyopatii.
2. Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
3. Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a
kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role
dutasteridu v jejich přetrvávání není známa.
^ Včetně snížení objemu spermatu.

DALŠÍ ÚDAJE

REDUCE studie prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek studie ovlivněn účinkem
dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo jinými se studií souvisejícími faktory, nebylo stanoveno.

Následující bylo hlášeno v klinických studiích a po uvedení na trh: rakovina prsu u mužů (viz bod
4.4).

Postmarketingové údaje

Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností z postmarketingu pocházejí ze
spontánních hlášení; proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid

Poruchy imunitního systému
Není známo: Alergické reakce, včetně vyrážky, svědění, kopřivky, lokalizovaného otoku a
angioedému.

Psychiatrické poruchy
Není známo: Deprese

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení), hypertrichóza.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: Bolest varlat a otok varlat.

Tamsulosin

Během postmarketingového sledování byl v souvislosti s léčbou antagonisty alfa1-adrenoceptoru,
včetně tamsulosinu, zaznamenám v průběhu operace katarakty syndrom interoperativní plovoucí
duhovky (IFIS), varianty syndromu malé zornice (viz bod 4.4).

Navíc byly v souvislosti s užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie, dyspnoe,
epistaxe, rozmazané vidění, zhoršení zraku, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, poruchy
ejakulace, retrográdní ejakulace, selhání ejakulace a sucho v ústech. Frekvenci nežádoucích účinků a
příčinnou souvislost s tamsulosinem nelze spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování dutasteridem/tamsulosinem nejsou k dispozici žádné údaje. Následující tvrzení
odrážejí informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám přípravku.

Dutasterid

Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den
(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy
s bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců,
aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických
dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování
má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

Tamsulosin

Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin-hydrochloridu. Byla pozorována akutní hypotenze
(systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou tekutin, a pacient
mohl být propuštěn do domácí péče ještě týž den. V případě, kdy se po předávkování objeví akutní
hypotenze, je potřeba poskytnout podpůrnou léčbu kardiovaskulárního systému. Normální hodnoty
krevního tlaku a srdeční frekvence mohou být obnoveny při uložení pacienta do polohy vleže. Pokud
uložení pacienta nepomůže, mohou být podány přípravky na expanzi objemu a v případě nutnosti
vazopresory. Musí být monitorovány renální funkce a zavedena obecná podpůrná opatření. Protože se
tamsulosin velmi silně váže na proteiny krevní plasmy, není pravděpodobné, že by mohla pomoci
dialýza.

K zabránění vstřebání přípravku je možné provést určitá opatření, jako např. vyvolání zvracení. Pokud
došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést gastrickou laváž a podat aktivní uhlí a
osmotická projímadla, např. síran sodný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů
ATC kód: G04CA52.

Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru 5-α-
reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě léčivé
látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky onemocnění,
zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu
v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu
testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a
rozvoj BHT. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle
močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.

Ve čtyřleté, multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n=1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n=1 611) nebo kombinace
dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1 610) u mužských jedinců se středně těžkými až
těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml.
Přibližně 53% jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo antagonistou alfaadrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna
v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), položkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a
objem prostaty. V hodnocení změny skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení
oproti dutasteridu i tamsulosinu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny
Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6.
měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé léčivé
látky přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky
významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moči oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné zlepšení
BHP Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -1,7 u
dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moči a BII
v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky
významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významné riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8% snížení rizika
p<0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou
léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala
kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95%
CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla
při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po 4 letech
léčby jsou shrnuty níže.
Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický výkon
v důsledku BHP (%)
Incidence ve 48 měsících 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese
(%)*
48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna ze výchozí
hodnoty)
[16,6]
-6,
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/s) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna ze výchozí
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]
48. měsíc (% změna ze výchozí
hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#
[výchozí hodnota]
48. měsíc (% změna ze výchozí
hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna ze výchozí
hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s BHP)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna ze výchozí
hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a

Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné
změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů)
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem ve
48. měsíci.
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48.
měsíci.

Dutasterid

Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských objektů se středně těžkými nebo
těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥30ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml,
hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly
prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří
dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny
s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4.
roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky
otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a
chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmi položkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným
skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou
letech byla ve skupině užívajících placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco
ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi
oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let
dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřených rozšířených
studií.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ≥ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a 0,ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl, mezi placebovou skupinou a
skupinou s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti
proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo
v průběhu dalších 2 let v rozšířené otevřené studii.

Akutní retence moči a chirurgická intervence

Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině
s dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 % a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33-109), aby se předešlo jedné
chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u
subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických
studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Neoplazie prsu

Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. V
čtyřletých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice
dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny
žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n=339 případů karcinomu
prsu a n=6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n=398 případů karcinomu
prsu a n=3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání ARI (viz bod 4.4).
Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní
riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95%
CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním
ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu:

Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a
24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze
základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %,
resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové
skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po
léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 %
nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových
úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky
signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet
spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného
sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného termínu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou
léčbu (14/1610; 0,9%) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2%) a
tamsulosin (10/1 611; 0,6%).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou
denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc
analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících
dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0%) ve srovnání se subjekty
užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6%), placebo s antagonistou
alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (15/2 727;
0,6%).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n=18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených
užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu
(RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k
dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro
stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12; 0,5 %)
diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=1;
< 0,1 %) (p=0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve
skupině s dutasteridem (0,5% v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento
subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve
srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5%) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-nebyl žádný rozdíl (p=0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V čtyřleté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-
reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, ani s karcinomem prostaty nebo
celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:

Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n=243 dutasterid/tamsulosin, n=246 placebo).
Statisticky významné (p<0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual Health
Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána
kombinovaná léčba. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení
spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byl
podáván dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po
dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p<0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly
během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí
účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin

Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké
svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje jímací příznaky,
ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a iritační
příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo katetrizace je
významně oddálena.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve
studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a
tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
30% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem
nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Duitam stále po stejném
jídle daného dne. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu, který
byl podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u pacientů
je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů,
stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (>99,5 %) vázán na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 %
koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí
průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá
méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,% dávky).

Tamsulosin
U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin-hydrochloridu [R(-) izomeru] na S(+)
izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v játrech a
močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil metabolitů u
člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do
metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice
metabolických enzymů v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz body 4.4 a 4.5).
Metabolity tamsulosin-hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve značné míře konjugací
na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace

Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován
jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci.
Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární
eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je
eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky
řízené rychlosti absorpce tobolek tamsulosinu s řízeným uvolňováním je zjevný eliminační poločas
tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání
věkové skupiny 50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v
eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu
naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů mírně
prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá na vazbě
tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 % vyšší expozici
(AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až
středně těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin a u 6 zdravých subjektů (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2). Zatímco
změny celkové koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako následek změny
vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu stejně jako vlastní
clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu
dávky tobolek tamsulosin-hydrochloridu. Pacienti v konečné fázi renálního selhání (end-stage renal
disease) (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) však nebyli ještě v klinických studiích hodnoceni.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod
4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou jaterní
dysfunkcí (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 zdravých subjektů. Zatímco změna celkové
plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek změny vazby na
AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez významných
změn. Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného tamsulosin-
hydrochloridu. Proto pacienti se středně těžkou jaterní dysfunkcí nevyžadují úpravu dávky tamsulosin-
hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné neklinické studie. Dutasterid a tamsulosin-
hydrochlorid byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny ve studiích toxicity na zvířatech a nálezy byly
shodné se známými farmakologickými účinky inhibitorů 5alfa-reduktázy a antagonistů alfaadrenoceptoru. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné o jednotlivých léčivých látkách
přípravku.

Dutasterid

Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Studie reprodukční toxicity na samcích potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných
váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený
farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu samicím potkanů a králíků
během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi samic potkanů
po jejich spáření se samci, kterým byl podáván dutasterid. Po podání dutasteridu samicím primátů
během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně
překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen prostřednictvím mužského spermatu.
Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu
semenem.

Tamsulosin

Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to, které
odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.

Ve studiích kancerogenity na potkanech a myších zvyšoval tamsulosin-hydrochlorid incidenci
proliferativních změn prsní žlázy u samic. Tyto nálezy, které jsou pravděpodobně způsobeny
hyperprolaktinémií a objevují se pouze při vysokých dávkách, nejsou považovány za klinicky
významné.

Vysoké dávky tamsulosin-hydrochloridu vedou k reverzibilnímu snížení fertility u samců potkanů, což
je pravděpodobně způsobeno změnami obsahu semene nebo poruchou ejakulace. Účinky tamsulosinu
na počet spermií a jejich funkci nebyly hodnoceny.
Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků ve vyšších, než terapeutických
dávkách neprokázalo žádné poškození plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tvrdá tobolka:
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Želatina

Obsah měkké tobolky s dutasteridem:
Propylenglykol-monooktanoát, typ II
Butylhydroxytoluen (E321)

Měkká tobolka:
Želatina
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Lecithin (může obsahovat sójový olej)

Tamsulosinové pelety:
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 30% disperze (obsahuje polysorbát
80 a natrium-lauryl-sulfát)
Mikrokrystalická celulóza
Dibutyl-sebakát
Polysorbát Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Kalcium-stearát

Černý inkoust
Šelak (E904)
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol (E1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E527)
Hydroxid draselný (E525)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchování.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP uzávěrem s vysoušedlem silikagel.

tvrdých tobolek v 35ml lahvičce
30 tvrdých tobolek ve 100ml lahvičce
90 tvrdých tobolek ve 250ml lahvičce
98 tvrdých tobolek ve 250ml lahvičce
100 tvrdých tobolek ve 250ml lahvičce
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde-li ke
kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz bod
4.4).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh, Hafnerstrasse 211, 8054 Graz, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

87/150/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 4.