Üldine: oseltamivir
Toimeaine: ATC-rühm: J05AH02 - oseltamivir
Toimeaine sisaldus: 12MG/ML, 30MG, 45MG, 6MG/ML, 75MG
Pakendamine: Blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky
Tamiflu 45 mg tvrdé tobolkyTamiflu 75 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Tamiflu 30 mg tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 30 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tamiflu 45 mg tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 45 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tamiflu 75 mg tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 75 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tamiflu 30 mg tvrdé tobolkyTvrdá tobolka se skládá ze světle žlutého neprůhledného těla s potiskem “ROCHE”, a ze světle
žlutého víčka s potiskem “30 mg”. Potisky jsou v modré barvě.
Tamiflu 45 mg tvrdé tobolkyTvrdá tobolka se skládá z šedého neprůhledného těla s potiskem “ROCHE”, a z šedého neprůhledného
víčka s potiskem “45 mg”. Potisky jsou v modré barvě.
Tamiflu 75 mg tvrdé tobolkyTvrdá tobolka se skládá z šedého neprůhledného těla s potiskem “ROCHE”, a ze světle žlutého víčka
s potiskem “75 mg”. Potisky jsou v modré barvě.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba chřipky Přípravek Tamiflu je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí, včetně novorozenců
narozených v termínu, u kterých se projeví příznaky typické pro chřipku v době jejího výskytu v
okolní populaci. Účinnost byla prokázána v případě, že léčba byla zahájena během dvou dnů po
nástupu příznaků.
Prevence chřipky- Postexpoziční prevence u jedinců ve věku 1 roku nebo starších po kontaktu s klinicky
diagnostikovaným případem infekce v době, kdy je virus chřipky přítomen v populaci.
- Odpovídající použití přípravku Tamiflu pro prevenci chřipky má být založeno na individuálním
přístupu – v závislosti na konkrétních podmínkách a s ohledem na možnou ochranu určitých
skupin pacientů. Ve výjimečných situacích přítomný v populaci s kmenem použitým pro přípravu vakcíny, a v okamžiku pandemieměla být zvážena možnost sezónní prevence u jedinců ve věku jednoho roku a starších.
- Přípravek Tamiflu je v průběhu propuknutí chřipkové pandemie indikován pro prevenci chřipky
po kontaktu s infikovaným jedincem u dětí mladších 1 roku
Tamiflu není náhradou za vakcinaci proti chřipce.
Použití protivirových přípravků pro léčbu a prevenci chřipky má být založeno na oficiálním
doporučení. Při rozhodování o užití oseltamiviru pro léčbu a profylaxi by mělo být bráno v úvahu to,
co je známo o charakteristice cirkulujících chřipkových virů, zvážit dostupné informace o vzorcích
citlivosti viru chřipky na jednotlivé léky pro každou sezónu a dopad nemoci v různých zeměpisných
oblastech a v různých skupinách pacientů
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Tamiflu tvrdé tobolky a Tamiflu suspenze jsou bioekvivalentní lékové formy s tím, že dávka 75 mg
může být podána ve formě
- jedné tobolky o síle 75 mg nebo
- jedna 30mg tobolka a jedna 45 mg tobolka nebo
- jako jedna 30mg dávka a jedna 45 mg dávka suspenze.
Komerčně vyráběný přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi přípravek u pediatrických a dospělých pacientů, kteří mají potíže s polykáním tobolek nebo u kterých
jsou nutné nižší dávky.
Dospělí a dospívající ve věku 13 let a starší
Léčba: Doporučená perorální dávka je 75 mg oseltamiviru dvakrát denně po dobu 5 dnů pro
dospívající
Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu 5 dnů Doporučená dávka po dobu 10 dnů*
Pacienti s oslabeným imunitním systémem> 40 kg 75 mg dvakrát denně⨀viz Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.
Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.
Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce: Doporučená dávka pro prevenci
chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu 10 dnů pro
dospívající
Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu 10 dnů Doporučená dávka po dobu 10 dnů
Pacienti s oslabeným imunitním systémem> 40 kg 75 mg jednou denně
Léčba má být zahájena co nejdříve během dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.
Prevence během epidemie chřipky v populaci: Doporučená dávka pro prevenci chřipky během jejího
propuknutí v populaci je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu až 6 týdnů
Pediatrická populace
Děti ve věku 1 až 12 let
Pro děti ve věku 1 roku nebo starší jsou k dispozici Tamiflu 30 mg, 45 mg a 75 mg tobolky a perorální
suspenze.
Léčba: K léčbě dětí ve věku 1 roku nebo starších je doporučena následující úprava dávkovacího
režimu dle hmotnosti:
Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu 5 dnů Doporučená dávka po dobu 10 dnů*
Pacienti s oslabeným imunitním systémem10 kg až 15 kg 30 mg dvakrát denně㸀㸀㸀⨀skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.
Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.
Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce: Doporučená preventivní dávka
přípravku Tamiflu po kontaktu s infekcí je:
Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu 10 dnů Doporučená dávka po dobu 10 dnů
Pacienti s oslabeným imunitním systémem10 kg až 15 kg 30 mg jednou denně㸀㸀㸀
Prevence během epidemie chřipky v populaci: Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí
mladších 12 let hodnocena.
Děti ve věku 0-12 měsíců
Léčba: Doporučená léčebná dávka pro děti ve věku 0-12 měsíců je 3 mg/kg dvakrát denně. Tato je
založena na farmakokinetických a bezpečnostních údajích, naznačujících, že tato dávka u dětí ve věku
0-12 měsíců zabezpečuje plazmatickou koncentraci proléčiva a aktivního metabolitu, která by měla
být podle dostupných předpokladů klinicky účinná a s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji
zjištěnými u starších dětí a dospělých léčbu dětí ve věku 0-12 měsíců:
Tělesná hmotnost* Doporučená dávka po dobu 5 dnů Doporučená dávka po dobu 10 dnů**
Pacienti s oslabeným imunitním systémemkg 9 mg dvakrát denně㐀㔀㘀⨀použito 3 mg/kg ke stanovení dávky bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta.
** Doporučená délka trvání léčby u novorozenců a kojenců s oslabeným imunitním systémem
Léčba má být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.
Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené
v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty, u kterých může být z důvodu nevyzrálosti
fyziologických funkcí zapotřebí odlišné dávkování, je doposud dostupné nedostatečné množství údajů.
Prevence po styku s klinicky diagnostikovaným případem infekce: Doporučená profylaktická dávka
podávaná u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové pandemie je polovinou denní
léčebné dávky. Tato je založena na klinických údajích získaných u dětí ve věku 1 roku nebo starších a
dospělých, které naznačují, že dávka pro profylaxi odpovídající polovině denní léčebné dávky je
klinicky účinná pro prevenci chřipky. Následující dávkovací režim v závislosti na věku je doporučen
pro profylaxi dětí ve věku 0-12 měsíců
Věk Doporučená dávka po dobu 10 dnů Doporučená dávka po dobu 10 dnů
Pacienti s oslabeným imunitním systémem- 12 měsíců
吀v postkoncepčním věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty, u kterých může být z důvodu nevyzrálosti
fyziologických funkcí zapotřebí odlišné dávkování, je doposud dostupné nedostatečné množství údajů.
Prevence během epidemie chřipky v populaci: Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí ve
věku 0-12 měsíců hodnocena.
Instrukce pro přípravu v případě nouze viz bod 6.6.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jaterU pacientů s jaterní dysfunkcí není třeba žádná úprava dávkování jak pro léčbu, tak pro prevenci
chřipky. U pediatrických pacientů s jaterní poruchou nebyly provedeny žádné studie.
Porucha funkce ledvin
Léčba chřipky: U dospělých a dospívajících závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky. Doporučené dávkování u těchto pacientů je
uvedeno v následující tabulce.
Clearance kreatininu Doporučená dávka pro léčbu> 60 㸠㸀≤*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná
peritoneální dialýza považuje za nutné.
Prevence chřipky: U dospělých a dospívajících závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky, jak je uvedeno v následující tabulce.
Clearance kreatininu Doporučená dávka pro prevenci> 60 㸠㸀≤*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze očekává se, že clearance oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná
peritoneální dialýza považuje za nutné.
Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům u dětí ledvin nelze učinit příslušná dávková doporučení.
Starší pacientiNení třeba žádná úprava dávkování, v případě, že se u nich nevyskytuje středně závažné nebo závažné
postižení ledvin.
Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Léčba: U léčby chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému je doporučená délka léčby
10 dní během prvních dvou dnů nástupu symptomů chřipky.
Sezónní profylaxe: U pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena delší sezónní
profylaxe chřipky po dobu až 12 týdnů
Způsob podáníPerorální podání.
Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tobolky, mohou dostávat odpovídající dávky přípravku Tamiflu
suspenze.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobeného viry chřipky. Neexistuje žádný důkaz o
účinnosti přípravku u jakéhokoli jiného onemocnění způsobeného infekčním agens jiným, než jsou
viry chřipky
Tamiflu není náhradou vakcinace proti chřipce. Použití přípravku Tamiflu nesmí ovlivnit zhodnocení
jedinců pro každoroční očkování proti chřipce. Ochrana proti chřipce při užití Tamiflu trvá pouze po
dobu podávání přípravku Tamiflu. Přípravek Tamiflu má být užíván pro léčbu a prevenci chřipky
pouze v případě, když spolehlivé epidemiologické informace naznačují přítomnost viru v populaci.
Citlivost cirkulujících virových kmenů chřipky na oseltamivir byla prokázána jako vysoce proměnlivá
Tamiflu, vzít v úvahu poslední dostupné informace týkající se vzorců citlivosti současně cirkulujících
virů na oseltamivir.
Souběžné závažné onemocněníNejsou k dispozici informace o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientů, jejichž zdravotní stav
z důvodů jakékoli nemoci je natolik vážný, že vyžaduje okamžitou hospitalizaci.
Pacienti se sníženou funkcí imunitního systémuÚčinnost oseltamiviru při léčbě nebo profylaxi chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního
systému nebyla jednoznačně stanovena
Kardiální/respirační onemocněníÚčinnost oseltamiviru při léčbě pacientů s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s respiračním
onemocněním nebyla stanovena. Nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci komplikací při srovnání
skupin pacientů léčených přípravkem a placebem
Pediatrická populaceŽádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit doporučení pro dávkování u nedonošených
dětí
Závažné poškození ledvinU dospívajících doporučena úprava dávkování přípravku jak pro léčbu, tak i prevenci chřipky. Vzhledem k
nedostatečným údajům u dětí příslušná dávková doporučení
Neuropsychiatrické příhodyNeuropsychiatrické příhody byly hlášeny v průběhu podávání přípravku Tamiflu pacientům
s chřipkou, především pak u dětí a dospívajících. Tyto příhody byly také zaznamenány pacienty
s chřipkou, kterým nebyl oseltamivir podáván. Pacienti by měli být pozorně sledováni, pokud jde o
změny chování, a u každého pacienta by měl být pečlivě zvážen poměr rizik a prospěchu pokračující
léčby
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, jako je nízká vazba na bílkoviny a metabolismus nezávislý
na systému CYP450 a glukuronidázovém systému lékové interakce skrze tyto mechanismy jsou nepravděpodobné.
ProbenecidÚprava dávky v případě, že přípravek je současně podáván s probenecidem, není nutná u pacientů s
normální funkcí ledvin. Současné podávání probenecidu, účinného inhibitoru aniontové renální
tubulární sekrece, vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení expozice vůči aktivnímu metabolitu
oseltamiviru.
AmoxicilinOseltamivir nemá kinetické interakce s amoxicilinem, který je vylučován stejnou cestou, což
naznačuje slabou interakci oseltamiviru s tímto systémem.
Vylučování ledvinamiKlinicky významné lékové interakce v důsledku kompetice o renální tubulární sekreci jsou
nepravděpodobné vzhledem ke známé bezpečnostní šíři většiny těchto látek, charakteru eliminace
účinného metabolitu vylučovacích cest. Zvýšená pozornost je nicméně doporučena v případě, že s oseltamivirem jsou
užívány společně vylučované látky s úzkým terapeutickým rozmezím metotrexát, fenylbutazon
Další informaceNebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce oseltamiviru, nebo jeho hlavního metabolitu, při
současném podávání s paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidinem, antacidy hořčíku a hliníku a uhličitany vápníkuwarfarinu a bez chřipky
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení TěhotenstvíChřipka je spojena s nežádoucími účinky na těhotenství a plod, které představují riziko závažných
vrozených malformací včetně vrozených srdečních vad. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných
žen po expozici oseltamiviru z postmarketingového sledování a z observačních studií fetální/neonatální toxicitu oseltamiviru.
Nicméně zatímco celkové riziko malformací nebylo zvýšené, výsledky jedné observační studie
týkající se hlavních vrozených srdečních vad diagnostikovaných do 12 měsíců od narození nebyly
přesvědčivé. V této studii byla frekvence závažných vrozených srdečních vad po expozici oseltamiviru
během prvního trimestru 1,76 % neexponovaných těhotenství z celkové populace spolehlivosti 0,51; 5,98zjištění jednoznačná. Navíc byla tato studie příliš malá, aby spolehlivě vyhodnotila jednotlivé typy
závažných malformací; navíc ženy vystavené a ženy nevystavené oseltamiviru nemohly být plně
srovnatelné, zejména pokud měly nebo neměly chřipku.
Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu Podání přípravku Tamiflu v těhotenství má být zváženo, pokud je to nutné a po zvážení dostupných
informací o bezpečnosti, přínosu chřipky u těhotných žen"
KojeníOseltamivir a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Jsou
k dispozici velmi omezené informace o kojených dětech, jejichž matky užívaly oseltamivir a údaje
týkající se vylučování oseltamiviru do mateřského mléka. Omezené množství údajů prokázalo, že
oseltamivir a jeho aktivní metabolit byly detekovány v mateřském mléce, avšak jejich hladiny byly
nízké, což by znamenalo subterapeutickou dávku pro kojence. Vezmeme-li v úvahu tyto informace,
patogenitu cirkulujícího virového kmene chřipky a zdravotní stav kojící ženy, může být zváženo
podání oseltamiviru v případě zřejmého prospěchu pro kojící matku.
FertilitaNa základě preklinických údajů není prokázáno, že přípravek Tamiflu má jakýkoli vliv na mužskou
nebo ženskou fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tamiflu nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profiluCelkový bezpečnostní profil přípravku Tamiflu je založený na údajích od dospělých/dospívajících a 1473 pediatrických pacientů, kterým byl podáván přípravek Tamiflu nebo
placebo k léčbě chřipky a na údajích od 3990 dospělých/dospívajících a 253 pediatrických pacientů,
kterým byly přípravek Tamiflu nebo placebo/žádná léčba podávány k profylaxi chřipky v klinických
studiích. Kromě toho byl přípravek Tamiflu podáván k léčbě chřipky 245 pacientům s oslabeným
imunitním systémem podávány k profylaxi chřipky 475 pacientům s oslabeným imunitním systémem z nichž 10 dostávalo přípravek Tamiflu a 8 placebo
U dospělých/dospívajících byly v léčebných studiích nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky
nauzea a zvracení a ve studiích prevence pak nauzea. Většina těchto nežádoucích účinků byla
zaznamenána jako ojedinělá událost první nebo druhý den léčby a odezněla spontánně během 1-2 dní.
U dětí bylo nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem zvracení. U většiny pacientů nevedly tyto
nežádoucí účinky k přerušení léčby přípravkem Tamiflu.
Následující závažné nežádoucí účinky byly vzácně hlášeny od uvedení oseltamiviru na trh:
anafylaktické a anafylaktoidní reakce, poruchy jater žloutenkagastrointestinální krvácení a neuropsychiatrické poruchy.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté
< 1/1000tabulkách podle dat shromážděných z klinických studií.
Léčba a prevence chřipky u dospělých a dospívajících:
Nežádoucí účinky, které se ve studiích hodnotících léčbu a prevenci u dospělých/dospívajících při
doporučené dávce profylaxi
Bezpečnostní profil zaznamenaný u pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku přípravku Tamiflu k
profylaxi který byl pozorován v léčebných studiích, navzdory delšímu trvání podávání přípravku ve studiích
profylaxe.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu k léčbě a prevenci
chřipky u dospělých a dospívajících nebo během postmarketingového sledování
Třídysystémů
Nežádoucí účinky podle frekvence
Velmi časté䥮 Bronchitida,Herpes simplex,
Nazofaryngitida,
Infekce horníchcest dýchacích,
Sinusitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Reakce
přecitlivělostiAnafylaktické reakce,
Anafylaktoidní
reakcePsychiatrické
poruchy
Agitovanost,Abnormální chování,
Úzkost, Zmatenost,
Bludy, Delirium,Halucinace, Noční
můry,
Sebepoškozování
Poruchynervového
systému
Bolest hlavy Insomnie Změněná míra
vědomí, Křeče
Poruchy oka Porucha zrakuSrdeční poruchy Srdeční arytmieRespirační,
hrudní amediastinální
poruchy
Kašel,
Bolest v krku,
Rýma
Gastrointesti-
nální poruchyNauzea Zvracení,
Bolest břicha
horní polovinybřichaDyspepsie
Gastrointestinální
krvácení,
Hemoragická
kolitida
Poruchy jater a
žlučových cest Zvýšené jaterní
enzymy
Fulminantní
hepatitida, Selhání
jater, HepatitidaPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Ekzém,
Dermatitida,Vyrážka,
Kopřivka
Angioneurotický
edém, Erythemamultiforme,
Stevensův-
Johnsonův syndrom,
Toxická epidermálnínekrolýza
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest,Závratě vertigaÚnava,
Pyrexie,
Bolest končetiny
Léčba a prevence chřipky u dětí:
Klinických studií hodnotících oseltamivir podávaný k léčbě chřipky se účastnilo celkem 1473 dětí
dostávalo léčbu oseltamivirem pomocí suspenze. Celkem 158 dětí dostávalo doporučenou dávku
přípravku Tamiflu jednou denně ve studii postexpoziční profylaxe v domácím prostředí 6týdenní pediatrické studii hodnotící sezónní profylaxi hodnotící sezónní profylaxi u subjektů s oslabeným imunitním systémem
Tabulka 2 udává nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z pediatrických klinických studií.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících přípravek Tamiflu pro léčbu a prevenci
chřipky u dětí jednou denně]Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky podle frekvence
Velmi časté䥮Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Poruchy oka Konjunktivitida
oka, sekrece z oka abolesti oka
Poruchy ucha a
labyrintu Bolest ucha Onemocnění
扵拭湫
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel, Nazální kongesce
Rýma
Gastrointestinální
poruchyZvracení Bolest břicha
horní poloviny
břichaNauzea
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Dermatitida
alergické aatopické
dermatitidy
Popis vybraných nežádoucích účinků
Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systémuChřipka může být spojená s různými neurologickými a behaviorálními příznaky, které mohou
zahrnovat příhody, jako jsou halucinace, delirium a abnormální chování, které v některých případech
mohou končit úmrtím. Tyto příhody se mohou objevit na pozadí encefalitidy nebo encefalopatie, ale
mohou se objevit i bez zřejmého závažného onemocnění.
U pacientů s chřipkou, kteří dostávali přípravek Tamiflu, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny
křeče a delirium bludy, halucinace, agitovanost, úzkost, noční můryk sebepoškozování nebo úmrtí. Tyto příhody byly hlášeny primárně mezi pediatrickými a
dospívajícími pacienty a často měly náhlý nástup a rychlý průběh. Podíl přípravku Tamiflu na těchto
příhodách není znám. Tyto neuropsychiatrické příhody byly rovněž hlášeny u pacientů s chřipkou,
kteří přípravek Tamiflu neužívali.
Poruchy jater a žlučových cestPoruchy jater a žlučových cest, včetně hepatitidy a zvýšených jaterních enzymů, u pacientů
s onemocněním podobným chřipce. Tyto případy zahrnují fatální fulminantní hepatitidu/selhání jater.
Další zvláštní populace
Pediatrická populace Ve dvou studiích, které si kladly za cíl charakterizovat farmakokinetiku, farmakodynamiku a
bezpečnost léčby oseltamivirem u 135 dětí prokazatelně infikovaných chřipkovým virem a mladších
jednoho roku, byl bezpečnostní profil podobný v jednotlivých věkových kohortách. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími příhodami byly zvracení, průjem a opruzeniny dispozici dostatečné údaje pro děti v postkoncepčním věku pod 36 týdnů.
Dostupné informace o bezpečnosti podávání oseltamiviru na léčbu chřipky dětem mladším než jeden
rok, získané z prospektivních a retrospektivních pozorovacích klinických studií více než 2 400 dětí této věkové kategoriea hlášení po uvedení léku na trh, naznačují, že bezpečnostní profil u dětí mladších než jeden rok je
podobný stanovenému bezpečnostnímu profilu u dětí ve věku jednoho roku a starších.
Starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce a/nebo s chronickým respiračním
onemocněním
Populace pacientů zahrnutá ve studiích hodnotících léčbu chřipky je složená z jinak zdravých
dospělých/dospívajících a „rizikových“ pacientů v souvislosti s chřipkou, např. starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce nebo
respiračním onemocněnímpodobný tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dospělých/dospívajících.
Pacienti s oslabeným imunitním systémemLéčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena ve dvou studiích, ve
kterých byla pacientům podávána standardní nebo vysoká dávka dávkastudiích odpovídal profilu zjištěnému v předchozích klinických hodnoceních, ve kterých byl přípravek
Tamiflu podáván k léčbě chřipky u pacientů napříč všemi věkovými kategoriemi s neoslabeným
imunitním systémem s respiračními a/nebo srdečními komorbiditamihlášeným u dětí s oslabeným imunitním systémem bylo zvracení
Ve 12týdenní studii profylaxe u 475 pacientů s oslabeným imunitním systémem, včetně 18 dětí ve
věku od 1 do 12 let a starších, byl bezpečnostní profil u 238 pacientů, kteří dostávali oseltamivir,
konzistentní s tím, který byl dříve pozorovaný v klinických studiích hodnotících profylaxi přípravkem
Tamiflu.
Děti s preexistujícím astma bronchialeProfil nežádoucích účinků u dětí s preexistujícím astma bronchiale byl obecně kvalitativně podobný
tomu, jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dětí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinkyHlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Předávkování přípravkem Tamiflu bylo hlášeno z klinických studií a po uvedení přípravku na trh.
Ve většině případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.
Nežádoucí příhody hlášené po předávkování byly charakterem a distribucí podobné těm, které byly
pozorovány při podávání terapeutických dávek přípravku Tamiflu a které jsou popsány v bodě 4.Nežádoucí účinky.
Není známo žádné specifické antidotum.
Pediatrická populacePředávkování bylo častěji hlášeno u dětí než u dospělých a dospívajících. Přípravě perorální suspenze
přípravku Tamiflu a podávání přípravků Tamiflu dětem je třeba věnovat pečlivou pozornost.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy ATC
kód: J05AH
Oseltamivir fosfát je prolék účinného metabolitu selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na
povrchu viru. Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud
neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk
a pro následné rozšíření infekčního viru v těle.
Oseltamivir karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir
fosfát in vitro inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný perorálně inhibuje
replikaci viru chřipky typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové
infekce při antivirové expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát
denně.
Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními
provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.
Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly
v rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší
hodnoty IC50 u izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci
publikovaných klinických studií.
Klinické studie
Léčba chřipkové infekceIndikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla
chřipka typu A.
Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou
proto uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která
zahrnovala jak pacienty infikované, tak i neinfikované proporcionálně k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla
infekce chřipky potvrzena u 67 % zařazených pacientů bylo infikováno viry chřipky, 62 % jedinců s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s
onemocněním dýchacího ústrojí bylo infikováno viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze
byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka cirkulovala v místní populaci.
Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií,
pokud do 36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla
doprovázena alespoň jedním z respiračních příznaků nejméně jedním systémovým příznakem hlavydo léčebných klinických studií dobu 5 dnů se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty
5,2 dnů p ≤ 0,0001
Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest
dýchacích v placebové skupině na 8,6 %
Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších
pacientů oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen. Celkové trvání
horečky bylo sníženo o jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných
virem chřipky oseltamivir významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích
ve skupině léčené oseltamivirem
U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla
hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích bronchitidyve skupině léčené oseltamivirem
Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se
podávání oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních
observačních studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů
ve vztahu k nižší morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici
vůči aktivnímu metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen
nedoporučuje
Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi věku od 1 roku do 12 let nebo rýmou, bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba
oseltamivirem, která byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významně snížila čas
nezbytný k dosažení stavu bez nemoci aktivitám, spojený s úlevou od horečky, kašle a rýmyve srovnání se skupinou na placebu. Oseltamivir snížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % v placebové skupině na 16 %
Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla
prokázána infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění
významně snížen. V šestém dni léčené oseltamivirem ve srovnání s hodnotou 4,7 %
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tamiflu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace
o použití u dětí viz bod 4.2.
Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a
doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat
Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno
virem chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání
onemocnění u osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami
v jednotlivých klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla
sdružena ze všech klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil čas nezbytný ke zmírnění
všech příznaků o 0,7 dne a rýmy o jeden den
Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie
hodnotící bezpečnost a charakter účinků oseltamiviru na vývoj rezistentního viru chřipky analýzapacientů, 7 dospívajících a 9 dětí hodnotitelných z hlediska účinnosti oseltamiviru analýza, neplánovanátransplantaci hematopoetických kmenových buněk, HIV pozitivní pacienty s počtem buněk
CD4+ < 500/mm3, pacienty na systémové imunosupresivní léčbě a pacienty s hematologickou
malignitou. Pacienti byli randomizováni k léčbě do 96 hodin od nástupu symptomů po dobu 10 dnů.
Léčebné režimy byly: standardní dávka dvakrát denně
Medián doby do odeznění symptomů dávkou [95% CI 63,9 - 140,0]velikosti vzorku limitována. Zastoupení dospělých pacientů se sekundárními infekcemi ve skupině
se standardní dávkou a ve skupině s dvojnásobnou dávkou bylo srovnatelné U dospívajících a dětí se vyskytla sekundární infekce Byla provedena farmakokinetická a farmakodynamická studie u dětí s těžce oslabeným imunitním
systémem tělesné hmotnosti dvakrát denněhmotnosti dvakrát dennětrvání šíření viru a u dvou pacientů ve skupině s trojnásobnou dávkou byla hlášena sekundární bakteriální infekce
Prevence chřipkyÚčinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána
ve studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence.
Primárním parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené
chřipky. Protože virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a
během různých období, počet léčených osob chřipkou se liší.
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým
onemocněním jednou denně zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby, a trvala sedm
dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně
snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob po kontaktu s potvrzeným případem chřipky
z počtu 24/200 oseltamivirem po kontaktu s potvrzenými případy chřipky byl 10 CI 15-19
Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční
studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to
jak případy onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii
incidence laboratorně potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe
oseltamivirem trvala po dobu 10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených
případů klinicky vyjádřené chřipky u členů domácností 20 % preventivně podáván oseltamivir, a 7 % podáván laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % podáván oseltamivir, a 11 % 15,6-79,6; p = 0,0114]Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku od 1 roku do 12 let byla incidence laboratorně
potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % nebyl preventivně podáván oseltamivir, na 7 % podáván bodě studie již nešířily virus, se incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % skupině, která nedostávala preventivní léčbu, na 4 % byla 9 v přímém kontaktu s prokázanými případy chřipky není odhadnutelný
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie:
Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve věku
0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.
Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických
studií provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg
jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z
25/519 oseltamivirem Hodnota NNT v této studii byla 28 Ve studii u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, ve které 80 % zařazených
osob bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu týdnů významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 placebu na 1/276 p = 0,0015]
Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů
s oslabeným imunitním systémem, Primárním cílovým ukazatelem v této studii byla incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky
podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně
potvrzené klinické chřipky byl 2,9 % ve skupině léčené oseltamivirem
Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.
Rezistence na oseltamivirKlinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na
oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studiích podporovaných firmou Roche. Vznik viru
rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně
než 1 % u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno
nosičství viru rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu
v porovnání s pacienty s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na
oseltamivir neovlivnila odpověď na léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.
U dospělých a dospívajících pacientů s oslabeným imunitním systémem léčených standardní nebo
dvojnásobnou dávkou oseltamiviru po dobu 10 dnů byla zjištěna celkově vyšší incidence rezistence
k oseltamiviru s dvojnásobnou dávkoupacienty léčenými oseltamivirem.
Většina dospělých pacientů, u nichž došlo k vývoji rezistence, byla po transplantaci ve skupině se standardní dávkou a 2/2 pacienti ve skupině s dvojnásobnou dávkous virem rezistentním k oseltamiviru byla infikována virem chřipky typu A s prodlouženou dobou šíření
viru.
Incidence rezistence k oseltamiviru byla pozorována u dětí s oslabeným imunitním systémem
20,7 % dávkou
Incidence rezistence k oseltamiviru v klinických studiíchPopulace pacientů
Fenotyp* Geno- a fenotyp*Dospělí a dospívající 0,88 % Děti Děti ve věku < 1 rok 18,31 % * Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.
Profylaxe chřipkyV souvislosti s použitím přípravku Tamiflu nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové
rezistence po léčbě chřipkového onemocnění domácnostech systémem. V průběhu 12týdenní studie profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla
rezistence zaznamenána.
Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí k
oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni
oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným
imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a
malých dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.
Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených
oseltamivirem a laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace
neuraminidázy N1 a N2. Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně
se vyskytující rezistence spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle
detekována od roku 2007. Citlivost na oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná
sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů
chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1N1 oseltamivir citlivá, pouze se sporadickými hlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak
s léčebným, tak profylaktickým režimem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecné informace
AbsorpcePo perorálním podání oseltamivir fosfátu z gastrointestinálního traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný
metabolit ve formě účinného metabolitu. Expozice proléku je menší než 5 % ve srovnání s účinným
metabolitem. Plazmatické koncentrace proléku i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve
vztahu k dávce a nejsou ovlivněny současným příjmem potravy.
DistribucePrůměrný distribuční objem oseltamivir karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně
23 litrů, což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita
neuraminidázy je extracelulární, oseltamivir karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové
infekce.
Vazba oseltamivir karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná
BiotransformaceOseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami lokalizovanými převážně
v játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších
izoforem cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek
nebyly identifikovány in vivo.
EliminaceAbsorbovaný oseltamivir je primárně není dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir
karboxylátu klesají s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je
kompletně vylučován renální exkrecí. Renální clearance filtrace sekrece. Méně než 20 % perorálně podané radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.
Další zvláštní populace
Pediatrická populace
Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Tamiflu byly
hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž
zařazeny děti infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku aktivního metabolitu, korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra
expozice vůči metabolitu rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra
expozice po dávce 3 mg/kg u dětí ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a
metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů účinná s bezpečnostním profilem
srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při použití schválené dávky 4.2dokumentovaným u starších dětí.
Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence
během epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie:
Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu nebo
vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí ve
věku < 1 rok profilu
Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a
dospívajících ve věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky.
Farmakokinetika po opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí
zařazených do klinické studie účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléku i jeho aktivního
metabolitu rychlejší než u dospělých, což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané
v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru vede k expozici vůči oseltamivir karboxylátu
srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg mg/kgfarmakokinetice u dospělých osob.
Starší pacientiExpozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů 25 až 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek.
Biologické poločasy zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších
dospělých pacientů. Na základě dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou
požadovány úpravy dávkování u starších pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo
závažnou
Poškození ledvinPodávání 100 mg oseltamivir fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm
renálního poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir karboxylátu je nepřímo úměrná snižující
se renální funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.
Poškození jaterNa základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči
oseltamiviru ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením
Těhotné ženySdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim přípravku Tamiflu
popsaný v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici v průměru pro všechny trimestryOčekávaná nižší expozice však zůstává nad koncentracemi inhibitoru úrovni pro řadu kmenů chřipkových virů. Kromě toho je na základě observačních studií prokázán
prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů. Proto se úprava dávkování při
léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje
Pacienti s oslabeným imunitním systémemPopulační farmakokinetické analýzy naznačují, že léčba oseltamivirem dospělých a pediatrických
podánísrovnání s pacienty s neoslabeným imunitním systémem se srovnatelnou clearance kreatininu.
Vzhledem k širokému bezpečnostnímu rozpětí aktivního metabolitu ale nejsou u pacientů
s oslabeným imunitním systémem vyžadovány žádné úpravy dávkování. Nicméně u pacientů
s oslabeným imunitním systémem a zhoršenou funkcí ledvin má být dávka upravena tak, jak je
uvedeno v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dvou studií u pacientů s oslabeným imunitním
systémem naznačily, že vyšší expozice, než jsou expozice dosažené při podání standardní dávky,
nepřinesly žádný významný dodatečný benefit.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje získané v rámci konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při
opakovaném podávání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro lidskou populaci.
Výsledky konvenčních studií kancerogenity provedené u hlodavců naznačily tendenci zvýšené
incidence některých tumorů typických pro studijní druhy hlodavců v závislosti na dávce. Bereme-li
v úvahu meze expozice ve vztahu k očekávané expozici při použití u lidí, neovlivňují tato zjištění
poměr rizika a prospěchu léčby přípravkem Tamiflu v rámci schválených terapeutických indikací.
Studie teratogenity byly provedeny u potkanů a králíků v dávkách do 1 500 mg/kg/den a
500 mg/kg/den. Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány. Studie fertility u potkanů v dávkách
do 1 500 mg/kg/den neprokázaly žádné nežádoucí účinky na obě pohlaví. Ve studiích ovlivnění
prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů byla zjištěna prodloužená doba vrhnutí při podání
dávek 1 500 mg/kg/den; bezpečné rozmezí mezi expozicí u lidí a nejvyšší dávkou, která neměla žádný
účinek účinný metabolit. Expozice plodu u potkanů a králíků představovala zhruba 15 až 20 % expozice pro
matku.
U kojících samic potkanů byl oseltamivir a jeho účinný metabolit vylučován do mateřského mléka.
Omezené údaje naznačují, že oseltamivir a aktivní metabolit jsou vylučovány do lidského mléka.
Extrapolací dat získaných na zvířatech lze získat odhad vylučování u člověka v množství 0,01 mg
oseltamiviru/den a 0,3 mg účinného metabolitu/den.
Potenciál pro senzitizaci kůže po oseltamiviru byl pozorován u morčat v rámci “testu maximalizace”.
Přibližně u 50 % zvířat léčených účinnou látkou v chemicky čisté podobě, byl pozorován erytém. Byla
rovněž pozorována reverzibilní iritace očí u králíků.
Zatímco podávání velmi vysokých jednotlivých perorálních dávek oseltamivir-fosfátu až do nejvyšší
testované dávky mladých 7-denních mláďat potkanů způsobují toxicitu, včetně uhynutí. Tyto účinky byly pozorovány
u dávek 657 mg/kg a vyšších. U dávek 500 mg/kg nebyly žádné nežádoucí účinky pozorovány, a to
ani u chronické léčby
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky
Jádro tobolkyPředbobtnalý kukuřičný škrob
Mastek
Povidon Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-stearyl-fumarát
Obal tobolky
ŽelatinaŽlutý oxid železitý Červený oxid železitý Oxid titaničitý Inkoust pro potisk
Šelak
Oxid titaničitý Indigokarmín Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky
Jádro tobolkyPředbobtnalý kukuřičný škrob
Mastek
Povidon Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-stearyl-fumarát
Obal tobolky
Želatina
Černý oxid železitý Oxid titaničitýInkoust pro potisk
Šelak
Oxid titaničitý Indigokarmín Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky
Jádro tobolkyPředbobtnalý kukuřičný škrob
Mastek
Povidon Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-stearyl-fumarát
Obal tobolky
ŽelatinaŽlutý oxid železitý Červený oxid železitý Černý oxid železitý Oxid titaničitý
Inkoust pro potisk
Šelak
Oxid titaničitý Indigokarmín 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti Tamiflu 30 mg tvrdé tobolky
10 let
Tamiflu 45 mg tvrdé tobolky
10 let
Tamiflu 75 mg tvrdé tobolky
10 let
Uchovávání suspenze připravené v lékárněDoba použitelnosti 10 dnů, pokud je uchovávána při teplotě do 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání suspenze připravené v lékárně viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení Trikompozitní blistr Velikost balení 10 tobolek.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Příprava v případě nouze
Pokud přípravek Tamiflu ve formě prášku pro perorální suspenzi není k dispozici
Komerčně vyráběný přípravek Tamiflu prášek pro perorální suspenzi přípravek u pediatrických a dospělých pacientů, kteří mají potíže s polykáním tobolek nebo u kterých
jsou nutné nižší dávky. V případě, že není k dispozici komerčně vyráběný přípravek Tamiflu prášek
pro perorální suspenzi, může lékárník namíchat suspenzi pacienti si mohou připravit suspenzi z tobolek doma.
Je třeba dát přednost přípravě v lékárně před přípravou doma. Podrobné informace o přípravě doma
lze nalézt v příbalové informaci přípravku Tamiflu tobolky v bodě „Domácí příprava tekuté formy
přípravku Tamiflu“.
Pro podávání suspenze připravené v lékárně, stejně jako pro postupy zahrnuté v domácí přípravě, je
nutné mít injekční stříkačky odpovídajícího objemu a označení. V obou případech je vhodné na
injekčních stříkačkách nejprve označit správné objemy.
Lékárenský postup přípravy
Suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravená z tobolek v lékárně Dospělí, dospívající a děti ve věku 1 roku nebo starší, kteří nejsou schopni polykat celé tobolky
Tento postup popisuje přípravu suspenze o koncentraci 6 mg/ml, která poskytne jednomu pacientovi
dostatečné množství léku na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe. U pacientů s oslabeným
imunitním systémem je nutná doba léčby 10 dnů.
Lékárník může připravit suspenzi o koncentraci 6 mg/ml z Tamiflu 30 mg, 45 mg nebo 75 mg tobolek
a vody obsahující 0,05 % w/v natrium-benzoátu jako konzervačního prostředku.
Za prvé, vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a přípravu dávky pro jednotlivého pacienta
na dobu 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe. Celkový požadovaný objem se určuje podle tělesné
hmotnosti každého pacienta, jak je znázorněno v tabulce níže. Odebrání přesného objemu k přípravě
až 10 dávek včetně ztrát posledním sloupci níže uvedené tabulky.
Pro pacienty s oslabeným imunitním systémem vypočtěte celkový objem potřebný pro smíchání a
přípravu dávky pro jednotlivého pacienta na dobu 10 dnů léčby. Celkový požadovaný objem je pro
pacienty s oslabeným imunitním systémem uveden v tabulce níže a určuje se podle tělesné hmotnosti
pacienta. Odebrání přesného objemu k přípravě až 20 dávek včetně ztrát denně po dobu 10 dnů
Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta
na 5 dnů léčby nebo 10 dnů profylaxe
Tělesná hmotnost
⠀歧Celkový objem k přípravě podle桭⠀Nejsou zahrnuty ztráty při
odměřování
Celkový objem k S t S U D Y hmotnosti pacientaJsou zahrnuty ztráty při
odměřování10 kg až 15 kg 50 ml 60 ml nebo 75 ml*
> 15 kg až 23 kg 75 ml 90 ml nebo 100 ml*
> 23 kg až 40 kg 100 ml 125 ml
> 40 kg 125 ml 137,5 ml * Záleží na použité síle tobolky.
Objem suspenze o koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně podle tělesné hmotnosti pacienta
na 10 dnů léčby pacientů s oslabeným imunitním systémem
Tělesná hmotnost
⠀歧Celkový objem k přípravě podle桭⠀Nejsou zahrnuty ztráty při
odměřování
Celkový objem k S t S U D Y hmotnosti pacientaJsou zahrnuty ztráty při
odměřování10 kg až 15 kg 100 ml 125 ml
> 15 kg až 23 kg 150 ml 187,5 ml
> 23 kg až 40 kg 200 ml 250 ml
> 40 kg 250 ml 300 ml
Za druhé, určete počet tobolek a množství činidla konzervačního prostředkuvýše
Počet tobolek a množství činidla potřebné k přípravě celkového objemu výsledné suspenze o
koncentraci 6 mg/ml připravené v lékárně Celkový objem
výsledné
suspenze, který
je potřeba
připravit