Tadalafil aop

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce, ATC kód G04BE08.
Mechanismus účinku
Tadalafil je potentní a selektivní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzymu odpovědného za
degradaci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) Plicní arteriální hypertenze je spojená s porušeným
uvolňováním oxidu dusnatého cévním endotelem a s následným snížením koncentrace cGMP v hladké
svalovině plicních cév. PDE5 je převládající fosfodiesteráza v plicním cévním řečišti. Inhibice PDEtadalafilem zvyšuje koncentraci cGMP, což má za následek uvolnění buněk hladké svaloviny plicních
cév a vazodilataci v plicním cévním řečišti.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost
na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4, enzymy, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách, játrech a
jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3, enzym
nacházející se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se
podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6,
který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než 10 násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s plicní hypertenzí (PAH)
Randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů s plicní hypertenzí. Povolená základní terapie zahrnovala bosentan (stabilní udržovací dávky
až do 125 mg dvakrát denně), dlouhodobou antikoagulační léčbu, digoxin, diuretika a kyslík.
Doprovodnou léčbu bosentanem dostávala více než polovina (53,3 %) pacientů ve studii.

Pacienti byli randomizování do jedné z pěti léčebných skupin (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
nebo placebo). Věk pacientů byl nejméně 12 let a měli diagnózu PAH, která byla idiopatická, nebo
související se systémovou kolagenózou, s užíváním anorektika, s infekcí virem způsobujícím u člověka
selhání imunity (HIV), s defektem síňového septa nebo s chirurgickou korekcí nejméně 1 rok trvajícího
vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (např. defekt komorového septa nebo
přetrvávající ductus arteriosus). Průměrný věk všech pacientů byl 54 let (v rozmezí od 14 do 90 let),
většina byli běloši (80,5 %) a ženy (78,3 %). Plicní arteriální hypertenze (PAH) byla dle etiologie
převážně idiopatická (61,0 %) a PAH spojená se systémovou kolagenózou (23,5 %). Dle klasifikace
WHO měla většina pacientů funkční třídu III (65,2 %) nebo II (32,1 %). Průměrná hodnota testu
vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) byla 343,6 metrů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti v testu 6minutové chůze (6MWD)
v 16. týdnu oproti počátečním hodnotám. Protokolem definovaná hladina významnosti s dle placeba
adjustovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů (p=0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0; metoda dle Hodges-
Lehmana) (průměr 33 metrů, 95% CI: 15,2; 50,3) byla dosažena pouze u tadalafilu 40 mg.
Zlepšení ve vzdálenosti při chůzi bylo zjevné od 8. týdne léčby. Významné zlepšení 6MWD (p<0,01)
bylo prokázáno ve 12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni o zpoždění užívání studijního léčivého
přípravku tak, aby bylo možné zohlednit nižší koncentrace léčivé látky. Obecně byly výsledky
konzistentní ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, etiologie PAH, základní funkční třídy dle
WHO a výsledků testů 6MWD. U pacientů užívajících tadalafil společně s bosentanem (n=39) byla
střední hodnota zvýšení 6MWD korigovaná dle placeba 17 metrů (p=0,09; 95% CI: : -7,1; 43,0; metoda
dle Hodges-Lehmana) (průměr 23 metrů, 95% CI; -2,4; 47,8) a u pacientů užívajících samotný tadalafil
40 mg (n=37) to bylo 39 metrů (p<0,01; 95% CI: 13,0; 66,0; metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr metrů, 95% CI; 19,7, 69,0).

Podíly pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byly podobné pro tadalafil 40 mg i pro
skupinu placeba (23 % vs. 21 %). Výskyt klinického zhoršení stavu v 16. týdnu byl nižší u pacientů
s tadalafilem 40 mg (5 %, 4 ze 79 pacientů) oproti skupině placeba (16 %, 13 z 82 pacientů). Změny ve
skóre dušnosti dle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé a nevýznamné.

Ve srovnání s placebem bylo dále pozorováno ve skupině tadalafilu 40 mg zlepšení v doménách
dotazníku SF-36tělesné fungování, tělesné omezení, tělesná bolest, všeobecné zdraví, vitalita a sociální
fungování. Nebylo pozorováno žádné zlepšení v doménách dotazníku SF-36 emoční problémy a
duševní zdraví. Zlepšení ve srovnání s placebem bylo u tadalafilu 40 mg pozorováno v US a UK
10
indexech skóre dotazníku EuroQol (EQ-5D) zahrnujících mobilitu, sebeobsluhu, denní aktivity,
bolest/diskomfort, úzkost/deprese, a na vizuální analogové škále (VAS).

Měření kardiopulmonální hemodynamiky bylo provedeno u 93 pacientů. Tadalafil 40 mg zvýšil srdeční
výdej (0,6 l/min) a snížil tlaky v plicnici (-4,3 mmHg) a plicní vaskulární rezistenci (-209 dyn.s/cm5) ve
srovnání s počátečními hodnotami (p<0,05). Následné analýzy však prokázaly, že ve srovnání
s placebem se změny oproti počátečním hodnotám kardiopulmonálních hemodynamických parametrů
u tadalafilu 40 mg významně nelišily.

Dlouhodobá léčba
357 pacientů ze studie kontrolované placebem se účastnilo pokračovací dlouhodobé studie. 311 z těchto
pacientů bylo léčeno tadalafilem nejméně po dobu 6 měsíců a 293 po dobu 1 roku (medián expozice
365 dnů; rozsah od 2 do 415 dnů). U pacientů, u kterých byla dostupná data, bylo roční přežití 96,4 %.
Test vzdálenosti 6minutové chůze a hodnocení funkční třídy dle WHO klasifikace bylo navíc u pacientů
užívajících tadalafil po dobu 1 roku stabilní.

Tadalafil 20 mg nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/resp. 0,8 mmHg),
systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/resp. 4,6 mmHg) ani
významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu
k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány velmi
vzácně (<0,1 %).

U mužů byly provedeny tři studie přípravku tadalafilu v dávkách 10 mg (jedna 6měsíční) a 20 mg (jedna
6měsíční a jedna 9měsíční) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na spermatogenezi. Ve
dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a koncentrace
spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se změnami dalších
parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s DMD,
kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě zaslepené
období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg
nebo placebo. Tadalafil neprokázal učinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného pomocí primárního
cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená metodou nejmenších čtverců
(LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v porovnání s -64,7 m ve skupině
s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem 0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc
nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této studii. Celkově byly výsledky
bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem tadalafilu a s nežádoucími příhodami
(AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tadalafil AOP u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní arteriální
hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).