Sotyktu

Deukravacitinib vykazoval téměř úplnou absorpci po perorálním podání, zvýšení expozice v závislosti
na dávce a žádnou zjevnou farmakokinetiku závislou na čase.

Absorpce

Po perorálním podání tablet vykazoval deukravacitinib rychlou a téměř úplnou absorpci. U zdravých
dobrovolníků se medián Tmax pohyboval mezi 2 a 3 hodinami a absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání byla 99 %. Po dávkování jednou denně byla pozorována mírná akumulace

Jídlo
Deukravacitinib lze podávat bez ohledu na jídlo nebo modulátory žaludečního pH neovlivnilo celkovou expozici
Distribuce

Distribuční objem v ustáleném stavu naznačuje extravaskulární distribuci. Deukravacitinib je z 81,6 % vázán na lidské bílkoviny v plazmě,
především na lidský albumin v séru.

Deukravacitinib je distribuován podobně mezi plazmu a červené krvinky s poměrem koncentrace
v krvi a plazmě 1,26.

Biotransformace

U lidí je deukravacitinib metabolizován čtyřmi primárními biotransformačními cestami, které zahrnují
N-demethylaci na triazolové části cytochromem P-450 BMT-153261, hydrolýzu cyklopropylkarboxamidu karboxylesterázou 2 metabolitu BMT-158170, N-glukuronidaci UDP-glukuronyltransferázou BMT-334616 a mono-oxidaci CYP 2B6/2D6 na deuterované methylové skupině za vzniku M11.

V ustáleném stavu je deukravacitinib hlavní cirkulující sloučeninou, která tvoří 49 % měřených složek
souvisejících s léčivou látkou. Byly identifikovány dva hlavní cirkulující metabolity, BMT-153261 a
BMT-158170, které mají biologický poločas srovnatelný s parentním deukravacitinibem.
BMT-153261 má srovnatelnou účinnost jako parentní sloučenina a BMT-158170 není farmakologicky
aktivní. Expozice BMT-153261 v oběhu je mnohem nižší než u parentní sloučeniny, a proto se
převažující farmakologická aktivita připisuje parentní sloučenině deukravacitinibu.

Kromě toho nebyly identifikovány žádné metabolity jedinečné pro člověka a žádné dlouhodobé
metabolity v oběhu.

Eliminace

Deukravacitinib je eliminován více cestami, včetně metabolismu fáze I a II, spolu s přímou renální a
fekální eliminací. Vedle toho se žádný enzym nepodílel na celkové clearance více než 26 %.
Deukravacitinib je extenzivně metabolizován, přičemž 59 % perorálně podané dávky
[14C]-deukravacitinibu se vyloučí jako metabolity v moči Nezměněný deukravacitinib představoval v moči 13 % a ve stolici 26 % dávky.

Terminální eliminační poločas deukravacitinibu 6 mg u zdravých dospělých je 10 hodin s celkovou
clearance 15,3 l/h k vysoké pasivní permeabilitě, vysoké biologické dostupnosti po perorálním podání a nízké afinitě
k těmto transportérům je podíl těchto transportérů na farmakokinetice deukravacitinibu minimální.

Deukravacitinib není substrátem transportérů OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani
MATE2K.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika jednotlivých dávek deukravacitinibu podávaných ve formě tablet byla lineární
v rozmezí dávek 3 mg až 36 mg.

Interakce

Vliv deukravacitinibu na jiné léčivé přípravky
Studie in vitro neprokázaly, že by deukravacitinib a jeho hlavní cirkulující metabolity při klinicky
relevantních expozicích inhibovaly hlavní enzymy CYP MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2KCYP 1A2, 2B6 a 3A4
Zvláštní populace

Starší pacienti
Na základě populační farmakokinetické analýzy byla průměrná expozice deukravacitinibu v ustáleném
stavu u pacientů ve věku 75–84 let [n = 13 z 1 387 k dispozici.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá klinicky významný vliv na expozici deukravacitinibu základě specializované studie, v níž byla odhadovaná glomerulární filtrace MDRD ledvin se Cmax deukravacitinibu změnila až o 15 % a AUC[INF] se zvýšila až o 48 % ve všech skupinách
s poruchou funkce ledvin < 60 ml/mins normální funkcí ledvin se Cmax BMT-153261 zvýšila až o 34 % a AUC[INF] se zvýšila až o 84 % ve
všech skupinách s poruchou funkce ledvin.

Dialýzou se nezajistí významné odstranění deukravacitinibu ze systémové cirkulace odstraní 5,4 % dávky
Pacienti s poruchou funkce jater
Lehká nemá klinicky významný vliv na expozici deukravacitinibu s normální funkcí jater se Cmax a AUC[INF] celkového deukravacitinibu ve skupině s lehkou poruchou
funkce jater zvýšily až o 10 % a ve skupině se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšily až o 40 %,
zatímco Cmax a AUC[INF] volného deukravacitinibu se ve skupině s lehkou poruchou funkce jater
zvýšily až o 26 % a ve skupině se středně těžkou poruchou funkce jater až o 60 %. U dospělých
s těžkou poruchou funkce jater srovnatelná a celková AUC byla o 43 % vyšší ve srovnání s odpovídajícími zdravými dospělými.
U těchto dospělých se Cmax volné frakce zvýšila o 62 % a AUCnedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater
AUCu subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater o 53 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater
o 76 % ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, zatímco Cmax metabolitu BMT-153261 se
snížila o 25 % u subjektů s lehkou poruchou funkce jater, u subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater o 59 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater o 79 %.

Pohlaví
Na základě populačního farmakokinetického modelování a simulace se předpokládá, že průměrná
expozice deukravacitinibu v ustáleném stavu
Tělesná hmotnost
Na základě populačního farmakokinetického modelování a simulace se předpokládá, že geometrický
průměr expozice deukravacitinibu v ustáleném stavu je u pacientů s nižší tělesnou hmotností vyšší o 37,4 % a o 19,6 %
Vnitřní faktory
Rasa a etnický původ neměly klinicky významný vliv na expozici deukravacitinibu.