Rivaroxaban teva

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 – 4 hodiny po
užití tablety.

Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě
tablety perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 -
100 %). Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.

Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg přibližně lineární.
Ve vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení
biologické dostupností a míra absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji
projevuje ve stavu na lačno než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední,
s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %, kromě dne operace a
následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká (70 %).

Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo
hlášeno 29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v
granulátu uvolněn v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je
rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání
rivaroxabanu distálně od žaludku se má zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a
související expozice rivaroxabanu.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě
rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané
žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety
srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému farmakokinetickému profilu
rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše aplikovatelné na nižší
dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována
ledvinami přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové
sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na
CYP nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové
části a hydrolýza amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že
rivaroxaban slouží jako substrát transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP
(breast cancer resistance protein).

Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním
oběhu nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke
systémové clearance asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním
podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace
omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním
poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až 13 hodin u starších
osob.

Zvláštní skupiny

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou
AUC přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové
clearance. Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.

Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a
výsledky byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou pacientů se srovnatelným zdravotním
stavem. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B)
střední AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky.
AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace
rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena
ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x.
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi
koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s
koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s
klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance
kreatininu 50 – 80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance
kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických
účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou poruchou funkce ledvin byla
celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp.
2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance
kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost
odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u
pacientů s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg
jednou denně byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 - 4 h a asi h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu) 101 (7 - 273) a 14 (4 - 51) mikrogramů/l.

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika
konečnými cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi
plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí
modelu Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu.
Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu
byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 mikrogramů/l).
Výsledek analýz PK/PD ve studii fáze II a III byl v souladu s údaji získanými u zdravých
jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny operací, následkem toho
byl zjištěn rozdíl v počátečních hodnotách a v hodnotách zaznamenaných den po operaci.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci
primární prevence VTE.