Reblozyl

Farmakoterapeutická skupina: Antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA06.

Mechanismus účinku
Luspatercept, látka působící na maturaci erytroidních buněk, je rekombinantní fúzní protein, který
váže vybrané ligandy superrodiny transformujícího růstového faktoru β TGF-βsignalizaci Smad2/3, což vede k maturaci erytroidních buněk prostřednictvím diferenciace
erytroidních prekurzorů v pozdním stadiu abnormálně vysoká v modelech onemocnění charakterizovaných neúčinnou erytropoézou, tj. MDS
a β-talasemie, a v kostní dřeni pacientů s MDS.

Klinická účinnost a bezpečnost

Myelodysplastický syndrom
Účinnost a bezpečnost luspaterceptu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii MEDALIST fáze 3 pacientů s anemií vyžadujících transfuze RBC mezinárodního prognostického skórovacího systému Revised, IPSS-Rsideroblasty erytropoézu způsobilí pro léčbu ESA pomocí sérového erytropoetinu s delecí 5q
Pacienti v obou ramenech byli léčeni 24 týdnů, pak pokračovali v léčbě, pokud vykazovali klinický
prospěch a nepřítomnost progrese onemocnění. Studie byla pro účely analýzy odslepena poté, co
všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 48 týdnů nebo přerušili léčbu.

Celkem 229 pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce 1,0 mg/kg
luspatercept a 68 78 48 týdnů léčby. Byla povolena titrace dávky až na hodnotu 1,75 mg/kg. Dávku bylo možné odložit
nebo snížit v závislosti na hladině Hb. Všichni pacienti mohli dostávat nejlepší podpůrnou péči supportive care, BSCantibiotik, antivirotik a antimykotik a nutriční podporu. Hlavní výchozí charakteristiky onemocnění
u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-001 jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výchozí charakteristiky u pacientů s MDS s < 5 % blastů v kostní dřeni ve studii
ACE-536-MDS- Luspatercept  
Placebo 
Demografické údaje 
VěkaMedián
71
72 Věkové kategorie,< 64 let
65–74 let
≥29 72 52  
16 29 31 Pohlaví, n Muž
Žena 
 
94 59  
50 26 Rasa, n Černošská
Bělošská
Nezjišťováno nebo nehlášeno
Jiná 
 
107 44  
51 24 Charakteristika onemocnění 
Kategorie sérového EPO < 200 až > Chybí 

88 43 21  
50 15 11 Feritin v séru Medián
1089,
1122,Kategorie rizika podle klasifikace IPSS-R, n Velmi nízké
Nízké
Střední
Jiné

18 109 25  
57 13 Výchozí transfuzní zátěže RBC / 8 týdnů, c n ≥ 6 jednotek
≥ 6 a < 8 jednotek
≥ 8 a < 12 jednotek
≥ 12 jednotek
< 6 jednotek
≥ 4 a < 6 jednotek
< 
66 35 24 87 41 46  
33 15 17 43 23 20 Hbd Medián SF3B1, n Zmutovaný
Nezmutovaný
Chybí
149 12 65 10 EPO = erytropoetin; Hb = hemoglobin; IPSS-R = revidovaný mezinárodní prognostický skórovací systém
a Věk byl vypočítán na základě data podpisu informovaného souhlasu.
b Výchozí hodnota EPO byla definována jako nejvyšší hodnota EPO během 35 dnů před první dávkou hodnoceného
přípravku.
c Údaje za 16 týdnů před randomizací.
d Výchozí hodnota Hb byla definována jako poslední hodnota naměřená nejpozději v den první dávky hodnoceného
přípravku Hb naměřená v posledních 35 dnech před podáním první dávky IP nebo v den jeho podání.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty níže.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-Cílový parametrPlacebo 
Primární cílový parametr
• RBCPočet pacientů s léčebnou odpovědí
58
10 • Společný rozdíl rizik v míře odpovědi Poměr šancí p-hodnotaa• RBCPočet pacientů s léčebnou odpovědí
43
• Společný rozdíl rizik v míře odpovědi Poměr šancí p-hodnotaaPočet pacientů s léčebnou odpovědí
51  
• Společný rozdíl rizik vPoměr šancíp• 1. – 24. týden
Rozpětí míry transfuzí

6,26  
 
9,20 10,60Relativní riziko vs.• 25.-48. týden
• Rozpětí míry transfuzí 6,27 10,28Relativní riziko vs.RBC Transfuzní jednotkyc
• 1.-24. týden
Výchozí transfuzní zátěž <6 jednotek/8 týdnů
průměr metodou nejmenších čtverců 95% IS pro průměr metodou LS



7,2 6,0; 8,


12,8 11,1; 14,Průměrný rozdíl metodou LS placebo95% ISVýchozí transfuzní zátěž ≥6průměr metodou LS 95% IS pro průměr metodou LS

18,917,1㬀23,721,1㬀placebo95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS
-4,8 Cílový parametr Luspatercept
Placebo
•Výchozí transfuzní zátěž <6 jednotek/8 týdnů
průměr metodou LS 95% IS pro průměr metodou LS


7,5 6,3㬀 
11,810,1㬀placebo95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS 
Výchozí transfuzní zátěž ≥6průměr metodou LS 95% IS pro průměr metodou LS

19,617,4㬀22,919,7㬀placebo95% IS pro průměrný rozdíl metodou LS
-3,3RBC-TI Haenszel;
a CMH test stratifikovaný pro průměrnou výchozí transfuzní zátěž IPSS-R skóre b Po návštěvě k vyhodnocení onemocnění v 25. týdnu byla ukončena léčba u pacientů, kteří z ní dále neměli žádný prospěch;
do vyhodnocení k pozdějšímu časovému okamžiku bylo zařazeno pouze několik málo pacientů užívajících placebo
v porovnání s luspaterceptem c Post hoc analýza podle výchozí imputace.

U většiny podskupin analyzovaných pomocí nezávislosti na transfuzích ≥12 týdnů 24. týdne%, průzkumná analýzaplacebem.

U skupiny s transfuzní zátěží ≥ 8 jednotek/8 týdnů jsou dostupná pouze omezená data. Bezpečnost
a účinnost nebyla stanovena u pacientů s transfuzní zátěží > 12 jednotek/8 týdnů.

Výsledky výzkumu

Tabulka 9: Výsledky výzkumu účinnosti u pacientů s MDS ve studii ACE-536-MDS-Cílový parametrPlacebo 
mHI• 1.-24. týden
Počet pacientů s odpovědí

81  
 
Snížení RBC transfuze 4 jednotek/8 týdnů, n Průměrné zvýšení Hb ≥• 1.-48. týden
Počet pacientů s odpovědí  
90  
13 Snížení RBC transfuze 4 jednotek/8 týdnů, n Průměrné zvýšení Hb ≥Průměrná změna od výchozí hodnoty v průměrné hodnotě feritinu v séru s imputací výchozí
hodnotou Průměrná změna od výchozí hodnoty v průměrné hodnotě
feritinu v séru s průměrem za 9. až 24. týden průměr metodou LS  
 
9,9  
 
190,0 95% ISPrůměrný rozdíl metodou LS 95% ISa mHI-E splňujících kritéria HI-E podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny RBC ≥ 4 jednotky / 8 týdnů byla mHI-E definována jako snížení transfuze RBC nejméně o 4 jednotky / 8 týdnů. U pacientů
s výchozí transfuzní zátěží RBC < 4 jednotky / 8 týdnů byla mHI-E definována jako průměrné zvýšení hladiny Hb
o ≥ 1.5 g/dl po dobu 8 týdnů bez transfuzí RBC.
b Pokud pacient neměl hodnotu feritinu v séru ve stanoveném rozpětí po výchozí hodnotě, je feritin v séru imputován z
výchozí hodnoty.
c Analýza kovariance byla použita k porovnání rozdílné léčby mezi skupinami hodnotě feritinu v séru jako závislé proměnné, léčebné skupiny jako kovariátami, stratifikované průměrným výchozím RBC transfuzním požadavkem týdnů
Průměrná doba trvání nejdelšího období nezávislosti na transfuzích RBC s odpovědí v léčebném ramenu s luspaterceptem byla 30,6 týdne.

Celkem 62,1 % od 1.–24. týdne, mělo v době analýzy 2 nebo více epizod RBC-TI.

β-talasemie se závislostí na transfuzích
Účinnost a bezpečnost luspaterceptu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 BELIEVE pacientů s anémií závislou na transfuzích související s β-talasemií, kteří vyžadovali transfuze RBC

Pacienti v ramenu s luspaterceptem i placebem byli léčeni po dobu nejméně 48 týdnů a až 96 týdnů.
Po odslepení mohli pacienti dostávající placebo přejít na léčbu luspaterceptem.

Celkem 336 dospělých pacientů bylo randomizováno k subkutánnímu podávání luspaterceptu v dávce
1,0 mg/kg 1,25 mg/kg. Dávku bylo možné odložit nebo snížit v závislosti na hladině Hb. Všichni pacienti mohli
dostávat BSC, která zahrnovala dle potřeby transfuze RBC, látky chelatující železo, podávání
antibiotik, antivirotik a antimykotik a nutriční podporu. Ze studie byli vyloučeni pacienti s Hb S /
β-talasemií nebo alfa funkce jater, srdeční onemocnění, plicní onemocnění, renální insuficiencepacienti s nedávnou HŽT, cévní mozkovou příhodou, nedávným užíváním ESA, léčbou
imunosupresivy nebo hydroxyureou. Hlavní výchozí charakteristiky onemocnění u pacientů
s β-talasemií ve studii ACE-536-B-THAL-001 jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výchozí charakteristiky u pacientů s βstudii ACE-536-B-THAL-
Luspatercept 
Placebo  
Demografické údaje 
Věk Medián
30,0
30,0 Věkové kategorie,≤ > 32 až ≤ >
129 78 17  
63 44 Pohlaví, n Muž
Žena

92 132  
49 63 Rasa, n Asijská
Černošská
Bělošská
Nezjišťováno nebo nehlášeno
Jiná

81 122 15  
36 60 11
Luspatercept
Placebo
Charakteristika onemocnění
Mezní hodnota Hb před transfuzí,a 12týdenní úvodní
fáze Medián VýchozíMedián Skupiny mutací genu β-talasemie, n β0/βNe-β0/βChybí68 155 35 77 a Dvanáctitýdenní mezní hodnota před transfuzí byla definována jako průměr všech zaznamenaných hodnot Hb před
transfuzí u pacienta během 12 týdnů před 1. dnem 1. cyklu.
b Kategorie „chybí“ zahrnuje pacienty v populaci, kteří neměli pro uvedený parametr žádný výsledek.

Studie byla pro účely analýzy odslepena poté, co všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 48 týdnů
nebo přerušili léčbu.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty níže.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti u pacientů s βACE-536-B-THAL-Cílový parametrPlacebo 
Primární cílový parametr
≥ 33% snížení transfuzní zátěže RBC oproti výchozímu stavu se snížením alespoň
o 2 jednotky po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů ve srovnání s 12týdenním intervalem
před léčbou
13.–24. WêGHQ 47 Rozdíl v podílech p-hodnotab < 0,Sekundární cílové parametry
37.–48. WêGHQ 44 Rozdíl v podílech p-hodnotab < 0,• R 2 jednotky po dobu 12 po sobě jdoucích týdnů ve srovnání s 12týdenním intervalem
před léčbou
13.–24. WêGHQ 16 Rozdíl v podílech p-hodnotab 0,37.–48. WêGHQ 23 Rozdíl v podílech p-hodnotab 0,IS: interval spolehlivosti.
a Rozdíl v podílech b P-hodnota z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle zeměpisné oblasti.

Výsledky výzkumu

Tabulka 12: Výsledky výzkumu účinnosti u pacientů s βstudii ACE-536-B-THAL-Cílový parametrPlacebo 
≥léčbou
-DNêFKNROL 173 Rozdíl v podílech -DNêFKNROL 116 Rozdíl v podílech • léčbou
-DNêFKNROL 112 Rozdíl v podílech -DNêFKNROL 53 Rozdíl v podílech 3U
$P
UQi ]P
QD YêFKR]t5&%průměr metodou LS

-4,
+1,Průměrný rozdíl metodou LS -5,49. až 96. týden
průměr metodou LS 
 
+1,Průměrný rozdíl metodou LS ANCOVA = analýza kovariance; IS: interval spolehlivosti.
a Rozdíl v podílech b Odhady vycházejí z modelu ANCOVA se zeměpisnými oblastmi a výchozí transfuzní zátěží jako kovariátami.
* Pacienti dostávající placebo jsou hodnoceni až do převodu na luspatercept. Rolling analýzy běhěm jakýchkoli 12/24 po
sobě jdoucích týdnů nezahrnují pacienty v léčebném ramenu s luspaterceptem, kteří přešli na luspatercept z placeba.

V ramenu s luspaterceptem byl ve 48. týdnu pozorován pokles průměrných hladin sérového feritinu
oproti výchozímu stavu, zatímco v ramenu s placebem došlo ke zvýšení +107,03 μg/lIS: -498,30, -186,87
Celkem 85 % snížení transfuzní zátěže během 12 po sobě jdoucích týdnů, dosáhli v době analýzy 2 nebo více epizod
léčebné odpovědi.

β-talasemie bez závislosti na transfuzích
Účinnost a bezpečnost luspaterceptu byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 BEYOND pacientů s anémií související s β-talasemií bez závislosti na transfuzích
Celkem 145 dospělých pacientů, kteří dostávali transfuze RBC před randomizacís odstupem ≥ 1 týdne v průběhu 4 týdnů před randomizacíluspaterceptu stratifikováni na základě jejich výchozí hladiny Hb a jejich skóre v doméně "Únava/Slabost"
outcome, PRO; non-transfusion-dependent β-thalassaemia patient-reported outcome NTDT PROu β-talasemie bez závislosti na transfuzích povolena titrace dávky na 1,25 mg/kg. V závislosti na hladině Hb mohlo být podání dávky odloženo
nebo dávka mohla být snížena. Během 48týdenní léčby byla u celkem 53 % pacientů léčených
luspaterceptem pacienty, kterým byl podáván luspatercept, bylo 96 % exponováno po dobu 6 měsíců nebo déle a 86 %
bylo exponováno po dobu 12 měsíců nebo déle. Celkem 89 luspatercept, a 35
Všichni pacienti měli nárok na BSC, která zahrnovala transfuze RBC, látky chelatující železo, použití
antibiotické, antivirové a antimykotické léčby a nutriční podporu podle potřeby. Souběžná léčba
anémie krevními transfuzemi byla povolena podle uvážení lékaře v případě nízké hladiny
hemoglobinu, příznaků spojených s anémií léčbunebo pacienti, kteří měli závažné orgánové poškození insuficiencis nedávno prodělanou hlubokou žilní trombózou nebo cévní mozkovou příhodou, pacienti, kteří
nedávno absolvovali léčbu ESA, imunosupresivy nebo hydroxyureou, a ani pacienti dlouhodobě
užívající antikoagulancia nebo s neupravenou hypertenzí. Do studie byl zařazen pouze omezený počet
pacientů s komorbiditami spojenými se základní anémií, jako je plicní hypertenze, onemocnění jater
a ledvin a diabetes.
Klíčové výchozí charakteristiky onemocnění v populaci se záměrem léčit s β-talasemií bez závislosti na transfuzích ve studii ACE-536-B-THAL-002 jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výchozí charakteristiky u pacientů s βstudii ACE-536-B-THAL- ITT populace 
 
Luspatercept 
Placebo  
Demografické údaje 
Věk Medián Pohlaví, n Muž
Žena
40 56 23 26 Rasa, n Asijská
Bělošská
Jiná
31 59 13 28 Charakteristika onemocnění 
Diagnóza β-talasemie, n β-talasemie
HbE/β-talasemie
β-talasemie kombinovaná
s
.-WDODVHPLt
28
34 11
Výchozí hladina Hba Medián Kategorie pacientů
s průměrnou výchozí
hladinou Hba 9êFKR]t17'7-PROb, n Medián Kategorie výchozího skóre
v doméně T/W NTDT-PROb
≥ ITT populace

Luspatercept
Placebo
Výchozí transfuzní zátěž
Medián Splenektomie, n AnoLIC stanovená pomocí MRI
Medián 3,9 4,1 Objem sleziny dle MRI
Medián 879,91077,0Použití ICT ve výchozím
stavu, n Výchozí hladina feritinu
v séru Medián 456,360,Hb = hemoglobin; HbE = hemoglobin E; ICT = železo-chelatační léčba v játrech imagingzávislosti na transfuzích a Průměr alespoň 2 hodnot hladin Hb stanovených centrální laboratoří během 28denního screeningového období.
b Výchozí hodnota definovaná jako průměr nechybějícího skóre domény NTDT-PRO T/W za 7 dní před 1. dnem 1. dávky.
c Hodnota LIC byla buď získána z elektronického formuláře pro hlášení případu odvozena z parametru T2*, R2* nebo R2 v závislosti na tom, jaké techniky a software byly použity pro získání LIC
stanovené MRI.
d Výchozí průměrná hladina feritinu v séru byla vypočtena během 24 týdnů v 1.den 1. dávky nebo před ním. Výchozí hodnota
ICT byla vypočtena během 24 týdnů v 1. den 1. dávky nebo před ním.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty níže.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti u pacientů s βACE-536-B-THAL- ITT populace  
Cílový parametrPlacebo  
Primární cílový parametr
Zvýšení průměrné hladiny Hb o ≥ 1,0 g/dl oproti výchozí hodnotě během nepřerušovaného
12týdenního intervalu • 13.-24. týden 
Míra odpovědia, n
[ 
[ 
0,[pa Definováno jako počet pacientů se zvýšenou hladinou Hb o ≥ 1,0 g/dl bez transfuze RBC ve srovnání s výchozím stavem
b 95% IS pro míru odpovědi c Poměr šancí podle výchozí kategorie hladiny Hb definované při randomizaci jako kovariáty.
Poznámka: Pacienti s chybějícím stanovením hladiny Hb v 13.-24. týdnu byli v analýze klasifikováni jako non-respondéři.

Celkem 77,1 % pacientů léčených luspaterceptem dosáhlo zvýšení průměrné hladiny Hb oproti
výchozí hodnotě ≥ 1,0 g/dl během nepřerušovaného 12týdenního intervalu
Pediatrická populace

Myelodysplastický syndrom
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Reblozyl u všech podskupin pediatrické populace s myelodysplastickým syndromem

β-talasemie
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Reblozyl u jedné nebo více podskupin pediatrické populace starší 6 let s β-talasemií