Quetiapin teva retard

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H04

Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v
lidské plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery.

Kvetiapin a norkvetiapin antagonizují serotoninové (5HT2) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na
podkladě interakce s těmito receptory v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti
kvetiapinu. Slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky
jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2.
Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají
vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k adrenergním
alfa-2 receptorům. Kvetiapin nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k muskarinovým receptorům,
zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům, což může
vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inbibice NET (norepinephrine transporter - NET)
norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru může přispívat k terapeutické účinnosti
kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje
koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory
dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na
limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických neuronů, ale nikoliv
nigrostriatálních dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po
předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální
pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:
Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV
pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem trvající 6 týdnů, a dále v
klinické “switch” studii kontrolované aktivní léčbou (kvetiapin s okamžitým uvolňováním – kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním) u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.

Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v
dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení
psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než
po dávce 400 mg.

V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti
zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku
neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do
kterékoliv návštěvy. U pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu
s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po
šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve skupině užívající kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a
68,2 % ve skupině užívající placebo. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další

bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které
neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a
12. týdnu ve dvou klinických studiích při léčbě středně závažných až závažných manických epizod.
Významná účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s
placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém
rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v
kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v 3. a 6.
týdnu jsou omezené, avšak kombinovaná léčba byla dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní
účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre
podle MADRS.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v
odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě.
Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den
oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní
epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na
manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace s
kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence
jakékoliv příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v
celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s
placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem
2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem oproti 68 % ve skupině s
přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení
se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91(22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání
s pokračující léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do
rekurence příhod nálady.

Depresivní epizody spojené s depresivní nemocí (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin podávaný v dávkách 150 mg a 300 mg
jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin,

escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná
léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení celkového skóre podle
MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu byla 2-3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídavné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a
bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován k použití pouze jako přídatná léčba.

Ve třech ze čtyř krátkodobých (až 8 týdnů) klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních
symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (průměrná změna měřená metodou
nejmenších čtverců oproti placebu byla 2-4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u
pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo.

V krátkodobé 9týdenní studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s MDD bez demence denně vykázal
vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve
škále MADRS (průměrná změna LS oproti placebu –7,54). V této studii dostávali pacienti
randomizovaní do skupiny kvetiapin s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka
mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na
klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na výskyt
extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a „Klinická bezpečnost“ níže), u starších pacientů byla
srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (18-65 let). Podíl pacientů starších než 75 let
byl 19 %.

Klinická bezpečnost:
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů obdobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro
kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší
frekvence extrapyramidových příznaků byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání
s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u
MDD a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo.
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy v monoterapii byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,% pro placebo. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii v monoterapii u starších pacientů
s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil
výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (např. akathisie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze,
dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost)
% v kterékoliv léčebné skupině.


V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až
800 mg/den) (délka trvání od 3 do 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg do 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším
nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených
kvetiapinem, u kterých došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, byl v rozmezí od 5,3 % u denní
dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky)
ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním
vs placebo v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní
mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % vs 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s
placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů,
hlášených u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Většinou šlo o třes, hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 4,9 % ve
skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených ve skupině
s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby ve srovnání se
skupinu s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulární nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s
výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l
1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření
> 0,5 až < 1,0 x 109/l byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %). V placebem kontrolovaných otevřených klinických studiích s aktivním
komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, byl výskyt alespoň
jednoho měření < 1,5 x 109/l 2,9 % a výskyt měření < 0,5 x 109/l 0,21 % u pacientů léčených
kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií
hypothyreoidismu.Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů
léčby kvetiapinem, vez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně 2/3 ze všech případů
vedlo přerušení léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky

V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den)
vs risperidonu (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl pacientů
se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4%) ve srovnání s risperidonem (10%) u
pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další
diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se
schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na
kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a
dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den)
vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a
- 9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou
kvetiapinu nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované
jako pokles o ≥ 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek
číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10-17 let)
s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.

Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla frekvence EPS 12,9 % pro
kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve
studii u bipolární mánie a 1,1 % kvetapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence
zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby
vs 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 13,7 % u aktivní léčby
vs 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod pro aktivní vs
placebovou větev byl 1,4 % vs 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs 0 % ve studii s bipolární mánií
a 1,1 % oproti 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené sledovací fáze studie s
bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u dvou pacientů, z toho jeden v té
době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v
rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen
vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin
prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od
bazální hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.