Ondansetron b. braun

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaných dávkách nemění.
Přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací ondansetronu a antiemetickým účinkem nebyl prokázán.

Absorpce
Po perorálním podání je ondansetron pasivně a kompletně absorbován ze zažívacího traktu a podléhá
metabolizmu v játrech. (Biologická dostupnost je kolem 60%.) Maximální plazmatické koncentrace
okolo 30 ng/ml je dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. Dávky nad 8 mg zvyšují
systémovou expozici ondansetronem víc než proporcionálně; což může u vyšších perorálních dávek
odrážet snížení metabolizmu játry. Biologická dostupnost po perorálním podání je lehce zvýšena po
jídle, ale není ovlivněna antacidy.
Intravenózní infuze 4 mg ondansetronu podaná během 5 minut vede k maximální plazmatické
koncentraci kolem 65 ng/ml. Po intramuskulárním podání ondansetronu je maximální plazmatické
koncentrace kolem 25 ng/ml dosaženo během 10 minut po injekci.

Distribuce
Distribuce ondansetronu po podání dávek perorálně, intramuskulárně (i.m.) a intravenózně (i.v .) je
podobná, s rovnovážným stavem distribučního objemu kolem 140 l. Ekvivalentní systémové expozice
je dosaženo po i.m. a i.v. podání ondansetronu. Vazba na bílkoviny je středně významná (70-76%).

Biotransformace
Ondansetron je ze systémového oběhu odstraňován převážně metabolizmem v játrech vícečetnými
enzymatickými cestami. Chybění enzymu CYP2D6 (debrisochinový polymorfismus) nemá vliv n a
farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace
Méně než 5% absorbované dávky je vyloučeno nezměněno močí. Terminální poločas je asi 3 hodiny.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 4 měsíců (n=19), kteří se podrobili chirurgickému výkonu,
byla clearance vztažená k tělesné hmotnosti přibližně o 30% nižší než u pacientů ve věku od 5 do měsíců (n=22), ale srovnatelná s pacienty 3 až 12letými. U populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců

11
byl hlášen průměrný poločas 6,7 hod ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5-24 měsíců
a v rozmezí 3-12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů 1-4 měsíčních
mohou být vysvětleny částečně vyšším procentem vody v těle novorozenců a kojenců a vyšším
distribučním objemem ve vodě rozpustných léků, jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let, podstupujících plánovaný chirurgický výkon
v celkové anestézii, jsou absolutní hodnoty jak clearance, tak distribučního objemu ondansetronu, v e
srovnání s hodnotami u dospělých pacientů, sníženy. Oba parametry se zvyšují lineárně s tělesnou
hmotností a kolem 12. roku věku dosahují hodnot jako u mladých dospělých. Jestliže c lea ran ce a
distribuční objem byly vztaženy k tělesné hmotnosti, jsou velmi p o dobné jako u ostatních sk up in
pacientů. Dávkování stanovované na základě tělesné hmotnosti kompenzuje změny související
s věkem a je u pediatrických pacientů účinné v normalizaci systémové expozice.
Farmakokinetická analýza populace byla po intravenózním podání ondansetronu provedena u subjektů (onkologických pacientů, pacientů po operaci a zdravých dobrovolníků) ve věku od 1 měsíce
do 44 let. Na základě této analýzy, byla systémová expozice (AUC) ondansetronem po perorálním
nebo i.v. podání u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými, s výjimkou kojenců od 1 do 4 měsíců
věku. Distribuční objem byl závislý na věku a byl menší u dospělých než u kojenců a dětí. Cle ara nc e
byla závislá na tělesné hmotnosti, ale nikoli na věku, s výjimkou kojenců o d 1 d o 4 měsíců věku.
Kvůli nízkému počtu pacientů této věkové skupiny v klinické studii je obtížné vyvodit závěry, je stli
snížení clearance navíc bylo dáno věkem kojenců 1-4 měsíce věku nebo prostě vrozenou variabilitou.
Jelikož pacienti ve věku do 6 měsíců budou dostávat při PONZ pouze jednotlivou dávku, pokles
clearance pravděpodobně nebude klinicky relevantní.

Starší pacienti
V raných studiích fáze I u zdravých starších dobrovolníků byl prokázán mírný, na věku závislý pokles
clearance ondansetronu a zvýšení jeho biologického poločasu. Velká variabilita mezi p a c ienty v e
studii však vedla k významnému překryvu farmakokinetických parametrů zjištěných u mladších (< 6 5
let věku) a starších pacientů (≥ 65 let věku), přičemž v bezpečnosti a účinnosti u mladších a starších
pacientů s nádorovým onemocněním zařazených do klinických studií CINV nebyly zjištěny rozdíly,
které by podpořily rozdílná doporučení pro dávkování u starších pacientů.
Na základě novějších modelů plazmatických koncentrací a modelů odpovědí na expozici ondansetronu
je předpokládán u pacientů ≥75 let věku větší vliv na QTcF než u mladších dospělých. Pro p a cie nty
starší 65 let a pacienty starší 75 let jsou uvedeny specifické informace o dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 1 5-60 ml/min) jsou po intravenózním
podání ondansetronu jak systémová clearance, tak distribuční objem sníženy, což vede k mírnému,
avšak klinicky nevýznamnému zvýšení eliminačního poločasu (5,4 h o diny ). Stu d ie u p a cie ntů se
závažnou poruchou funkce ledvin, kteří vyžadovali pravidelnou hemodialýzu (sledováno mezi
dialýzami), prokázala, že farmakokinetika ondansetronu je po intravenózním podání v podstatě
nezměněna.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je po perorálním, intravenózním nebo intramuskulárním
podání systémová clearance ondansetronu zřetelně snížena s prodloužením eliminačního poločasu
(15-32 hodin) a biologická dostupnost po perorálním podání díky snížení metabolizmu dosahuje
100%.

Rozdíly dané pohlavím
Byly prokázány rozdíly v distribuci ondansetronu v závislosti na pohlaví, ženy mají po perorální dávce
vyšší rychlost a rozsah absorpce a sníženou systémovou clearance a distribuční objem (přizpůsobený
hmotnosti).