Novapio

Farmakoterapeutická skupina: léky na léčbu Diabetes Mellitus, léky snižující hladinu glukózy v krvi
vyjma inzulínu; ATC kód: A10BG03.

Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor
aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,
tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy
v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

U pacientů s diabetes mellitus II.typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykémie
nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno
i po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost
HbA1c≥ 8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie
srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliclazidem.Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-
Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliclazidem. Po dvou
letech byla kontrola glykémie (definovaná jako HbA1c˂ 8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených
pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliclazidem. Ve dvouleté studii srovnávající
kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliclazidem, byla kontrola
glykémie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná
v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání
s gliclazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie po tříměsíční
optimalizaci léčby inzulínem po dobu 12 měsíců randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu
nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45 % ve srovnání s
pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině s pioglitazonem došlo také k redukci dávky inzulínu.
Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk stejně jako
zvýšení citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání
tohoto účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr
albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.
Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii
u diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti,
přičemž množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku
vzrostl. Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti
na inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové
plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a
malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.

Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky
pioglitazon redukoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a
zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky
významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliclazidu bylo pozorováno její snížení.
Ve 20týdenní studii pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální
hypertriglyceridemii svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované
v játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykémii a byly statisticky významně
odlišné od účinků glibenclamidu.

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních
výsledků léčby bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k existující
antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru byl
62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem
v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl
alespoň jeden z následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční
intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo
obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí srdeční
infarkt a přibližně 20% pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru
byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (95%)
užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II antagonisty,
blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární endpoint, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli
důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci
nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že nejsou
žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním pioglitazonu. Nicméně došlo
ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení
mortality z důvodu srdečního selhávání.

Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s pioglitazonem u
všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu II (informace o použití u dětí viz bod
4.2.).