Enbrel

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04ABTumor nekrotizující faktor artritidy. Zvýšené hladiny TNF byly také nalezeny v synovii a psoriatických placích u pacientů s
psoriatickou artritidou a v séru i synoviální tkáni u pacientů s ankylozující spondylitidou. Uložiskové
psoriázy vede infiltrace zánětlivými buňkami, včetně T-lymfocytů, ke zvýšení hladin TNF
vpsoriatických lézích vporovnání sjeho hladinami vnezasažené kůži. Etanercept je kompetitivním
inhibitorem vazby TNF na jeho buněčné povrchové receptory, čímž inhibuje biologickou aktivitu
TNF. TNF a lymfotoxin jsou pro-zánětlivé cytokiny, které se vážou ke dvěma odlišným povrchovým
buněčným receptorům: TNF receptor p55 se přirozeně vyskytují buď jako membránově vázané nebo ve volné formě. Volné TNF receptory jsou
považovány za regulátory biologické aktivity TNF.
TNF a lymfotoxin existují převážně jako homotrimery, jejichž biologická aktivita je závislá na
zkříženém navázání receptorů jako je etanercept mají vyšší afinitu k TNF než monomerní receptory a jsou zjevně
silnějšími kompetitivními inhibitory vazby TNF na jeho buněčné receptory. Navíc použití Fc regionu
imunoglobulinu jako spojujícího elementu v konstrukci dimerického receptoru mu dodává delší
poločas v séru.
Mechanismus účinku
Většina patologických procesů v kloubu s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou anebo
vkůži u ložiskové psoriázy je ovlivňována prozánětlivýmimolekulami, které jsou součástí procesů
řízených TNF. Má se za to, že mechanismus účinku etanerceptu je kompetitivní inhibice vazby TNF
na jeho povrchové buněčné receptory, vytvoření biologicky neaktivního TNF a tím zabránění buněčné
odpovědi. Etanercept může také ovlivňovat buněčné odpovědi řízené dalšími molekulami, které jsou
indukovány prostřednictvím TNF Klinickáúčinnost a bezpečnost
Tato část popisuje údaje ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií u dospělých s revmatoidní
artritidou,zjedné studie u dospělých s psoriatickou artritidou,ze dvoustudiíu dospělých s
ankylozující spondylitidou, zjedné studie u dospělých sradiograficky neprokazatelnouaxiální
spondylartritidou, ze čtyř studií u dospělých s ložiskovou psoriázou, zetří studií u pacientů s juvenilní
idiopatickou artritidou azjedné studie u dětských pacientů složiskovou psoriázou.
Dospělí pacienti s revmatoidní artritidou
Účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované
klinické studii. Studie hodnotila 234 dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, u nichž
selhala předchozí terapie minimálně jedním, ale ne více než čtyřmi chorobu modifikujícími léky
podávány po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců.Výsledky této kontrolované studie byly vyjádřeny v
procentech zlepšení revmatoidní artritidy s použitím kritérií odpovědi podle ACR of RheumatologyOdpověď ACR 20 a 50 byly vyšší u pacientů léčených přípravkem Enbrel po dobu 3 a 6 měsíců než u
pacientů léčených placebem ACR 50: Enbrel 41% a 40%, placebo 8% a 5% po 3 a 6 měsících; p0,01Enbrel vs. placebo ve
všech časových úsecích pro obě odpovědi ARC 20 a ACR 50Přibližně u 15 % pacientů léčených přípravkem Enbrel bylo dosaženo odpovědi ACR 70 ve 3. a měsíci ve srovnání s méně než 5 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve skupině léčené
přípravkem Enbrel se klinická odpověď obyčejně dostavila během 1-2 týdnů od zahájení a téměř vždy
k ní došlo do 3 měsíců. Byla pozorována závislost na dávce: výsledky léčení 10 mg přípravku Enbrel
byly uprostřed mezi placebem a dávkou 25 mg. Výsledky léčby přípravkem Enbrel byly signifikantně
lepší než podávání placeba ve všech ukazatelích kritérií ACR, jakož i v dalších ukazatelích aktivity
revmatoidní artritidy, které nebyly součástí hodnocení odpovědi na léčbu dle ACR, jako např. ranní
ztuhlost.V průběhu klinického hodnocení pacienti každé 3 měsíce vyplňovali dotazník zdravotního
hodnocení stav a oblasti zdravotního stavu, které mají spojitost s artritidou. U pacientů léčených přípravkem
Enbrel došlo po 3 a 6 měsících ke zlepšení ve všech oblastech hodnocených v dotazníku ve srovnání s
kontrolní skupinou.
Po ukončení podávání přípravku Enbrel se příznaky artritidy objevily znovu všeobecně do jednoho
měsíce. Výsledky otevřené studie prokázaly, že opětovné zahájení podávání terapie po přerušení,
trvajícím až 24 měsíců, vedlo ke stejné výsledné odpovědi, jaké bylo dosaženo u pacientů, kterým byl
přípravek Enbrel podáván bez přerušení. V otevřené studii dlouhodobého podávání přípravku Enbrel
bez přerušení byla pozorována přetrvávající odpověď po dobu až10 let.
Účinnostpřípravku Enbrel bylaporovnávánasmethotrexátem v randomizované, aktivním
komparátoremkontrolované studii, mající jako primární kritérium hodnocenízaslepené radiografické
hodnoceníu 632 dospělých pacientů saktivní revmatoidní artritidou předtím nebyli nikdy léčeni methotrexátem.Enbrel byl podáván subkutánně vdávkách 10 nebo 25 mg
2týdně po dobu až 24 měsíců. Dávky methotrexátu byly zvyšovány od 7,5 mg/týden až maximálně
na 20 mg/týden po dobu prvních 8 týdnů studie a pokračovaly až 24 měsíců. Klinické zlepšení, včetně
nástupuúčinku do 2 týdnů při dávkách přípravku Enbrel 25 mg, bylo podobné tomu, jež bylo
pozorováno u předchozích studií, a přetrvávalo až 24 měsíců. Při zahájení měli pacienti střední stupeň
neschopnosti s průměrným skóre HAQ 1,4–1,5. Léčba přípravkem Enbrel25 mgvedla po 12 měsících
k podstatnému zlepšení a k dosažení normálního skóre HAQ přínos přetrvával ve 2. roce studie.
V této studii byly radiograficky vyhodnoceny strukturální změny kloubů a byly vyjádřeny jako změna
TSS Radiogramy rukou/zápěstí a nohou byly hodnoceny při zahájení, po 6, 12 a 24 měsících. Enbrel v
dávce 10 mg měl konzistentně nižší účinek na strukturální poškození než dávka 25 mg. Ve skóre erozí
byl po 12 a 24 měsících Enbrel vdávce 25 mg signifikantně lepší než methotrexát. Rozdíly mezi
přípravkem Enbrel v dávce 25 mg a methotrexátem vTSS a JSN nebyly statisticky významné.
Výsledky jsou znázorněny na následujícím grafu.
RADIOGRAFICKÁ PROGRESE: POROVNÁNÍ PŘÍPRAVKU ENBREL vs.
METHOTREXÁT U PACIENTŮSREVMATOIDNÍ ARTRITIDOU VTRVÁNÍ DO 3 LET
Ch
an
ge
fro
m
Ba
se
lin
e
0.0.1.1.2.2.0.0.1.1.2.2.MTX
Enbrel 25 mg
12 Months24 Months
TSSErosionsJSNTSSErosionsJSN
1.0.80.0.4*0.40.2.1.21.0.0.0.*p < 0.V jiné dvojitě zaslepené randomizované studii kontrolované aktivním komparátoremna 682 dospělých
pacientech s aktivní revmatoidní artritidou, v trvání od 6 měsíců do 20 let méně než uspokojivou odpověď nejméně na jedno chorobu modifikující antirevmatikum jiné než methotrexát, byla porovnávána klinická účinnost, bezpečnost a radiografický vývoj u pacientů
léčených buď samotným přípravkem Enbrel 20 mg za týden, střední dávka 20 mg12 měsíců24 měsíců
Zm
ěn
y o
d p
oč
áte
čn
ího
st
av
u
erozeeroze
Pacienti léčení kombinací Enbrel a methotrexát měli signifikantně vyšší odpovědi ACR 20, ACR 50 a
ACR 70 a zlepšení ve skóre DAS a HAQ po 24 i po 52 týdnech než pacienti ve skupinách léčených
monoterapií jedné z látek Enbrel vkombinaci smethotrexátem vporovnání smonoterapií přípravkem Enbrel a monoterapií
methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících.
VÝSLEDKY KLINICKÉ ÚČINNOSTI PO 12 MĚSÍCÍCH: POROVNÁNÍ LÉČENÍ
PŘÍPRAVKEM ENBREL vs.METHOTREXÁT vs. ENBREL V KOMBINACI S
METHOTREXÁTEM U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU V TRVÁNÍ
OD 6 MĚSÍCŮ DO 20 LET
Hodnocený ukazatelMethotrexát
Methotrexát
ACR 2058,8%65,5%74,5% †,
ACR 5036,4%43,0%63,2% †,
ACR 7016,7%22,0%39,8% †,
DAS
Základní skóreb5,55,75,Skóre v52. týdnub3,03,02,3†,
Remisec14%18%37%†,
HAQ
Základní1,71,71,52. týden1,11,00,8†,
a: Pacienti,kteří nedokončili 12 měsíců ve studii,byli považováni za na léčbu neodpovídající.
b: Hodnoty DAS představují střední hodnoty.
c: Remise je definována jako DAS <1,Párové porovnání p-hodnot: †= p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. methotrexát a
= p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs. Enbrel
Radiografický vývoj po 12 měsících byl ve skupině léčené přípravkem Enbrel signifikantně nižší než
ve skupině léčené methotrexátem, zatímco kombinovaná terapie byla ve zpomalení radiografického
vývoje signifikantně lepší než obě monoterapie RADIOGRAFICKÁ PROGRESE: POROVNÁNÍ ENBREL vs. METHOTREXÁT vs.
ENBREL V KOMBINACI S METHOTREXÁTEM U PACIENTŮS REVMATOIDNÍ
ARTRITIDOU V TRVÁNÍ OD6 MĚSÍCŮDO 20 LET Ch
an
ge
fro
m
Ba
seli
ne
-1.-0.0.0.1.1.2.2.3.0Methotrexate
Enbrel
Enbrel + Methotrexate
2.0.-0.54†,
1.0.-0.1.0.-0.23†,
TSS ErozeJSN
Párové porovnání p-hodnot: * = p < 0,05 k porovnání Enbrel vs.
methotrexát, † = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs.
methotrexát a = p < 0,05 k porovnání Enbrel + methotrexát vs.
Enbrel.
Signifikantní výhody pro přípravek Enbrel vkombinaci smethotrexátem vporovnání smonoterapií
přípravkem Enbrel a monoterapií methotrexátem byly pozorovány také po 24 měsících. Obdobně
signifikantní výhody pro monoterapii přípravkem Enbrel vporovnání smonoterapií methotrexátem
byly pozorovány také po 24 měsících.
Vanalýze, v níž všichni pacienti, kteří zjakéhokoli důvodu ze studie odešli, byli považováni za
pacienty sprogresí, bylo ve skupině pacientů léčených přípravkem Enbrel v kombinaci s
methotrexátem po dobu 24 měsíců vyšší procento pacientů bez progrese porovnání se skupinou léčenou samotným přípravkem Enbrel a samotným methotrexátem a 36%, p0,05signifikantní pacientů bez progrese vjednotlivých skupinách 78%, 70% a 61%.
Bezpečnost a účinnost 50 mg přípravku Enbrel týdně byly vyhodnoceny ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii na 420 pacientech s
aktivní revmatoidní artritidou. V této studii 53 pacientůdostávaloplacebo, 214 pacientů dostávalo mg přípravku Enbrel jednou týdně a 153 pacientůdostávalo25 mg přípravku Enbrel 2x týdně. Profil
bezpečnosti a účinnosti těchto dvou léčebných režimů přípravku Enbrel byly porovnatelné v 8. týdnu v
ovlivněníznámek a příznakůrevmatoidní artritidy; údaje z 16. týdne ukázaly komparabilituinferioritaDospělí pacienti s psoriatickou artritidou
Účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena vrandomizované, dvojitězaslepené,placebem
kontrolovanéstudiina 205 pacientech s psoriatickou artritidou. Pacienti byli ve věku mezi 18 a 70 lety
a měli aktivní psoriatickou artritidu nejméně v některé z následujících forem: Pacienti také měli psoriatická ložiska o minimálním průměru2 cm a větším. Pacienti byli předtím
léčeni nesteroidními antirevmatiky Zm
ěn
y o
d p
oč
áte
čn
ího
st
av
u
methotrexát
methotrexát
byli současně léčeni methotrexátem 25 mg/týden. Dávky 25 mg přípravku Enbrel revmatoidní artritidoudvojitě zaslepené studie mohli pacienti vstoupit do rozšířené dlouhodobé otevřené studie vcelkové
délce až 2 roky.
Klinické odpovědi byly vyjádřeny jako % pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ACR 20, 50 a a % pacientů se zlepšením podle kritérií odpovědi u psoriatické artritidy ukazuje následující tabulka:
ODPOVĚDI PACIENTŮ S PSORIATICKOU ARTRITIDOU V PLACEBEM
KONTROLOVANÉ STUDII
Procento pacientů
PlaceboEnbrela
Odpověď psoriatické artritidy n = 104n = 5ur J“
3. měsíc1559b
6. měsíc1350b
5ur ů“ 3. měsíc438b
6. měsíc437b
5ur 4“ 3. měsíc011b
6. měsíc19c
EO5ru 3. měsíc3172b
6. měsíc2370b
a: 25 mg přípravku Enbrel 2x týdně s.c.
b: p < 0,001, Enbrel versus placebo
c: p < 0,01, Enbrel versus placebo
U pacientů s psoriatickou artritidou léčených přípravkem Enbrel, byla klinická odpověď zřejmá od
první návštěvy placebo ve všech charakteristikách aktivity onemocnění přípravkem Enbrel a na společné podávání přípravku Enbrel s methotrexátem byly podobné. Kvalita
života pacientů s psoriatickou artritidou byla vždy hodnocena za použití HAQ indexu invalidity. Skóre
indexu invalidity se signifikantně zlepšilo ve všech hodnocených obdobích u pacientů s psoriatickou
artritidou léčených přípravkem Enbrel ve srovnání s pacienty léčenými placebem Ve studii u pacientů spsoriatickou artritidou byly hodnoceny radiografické změny. Radiogramy rukou
a zápěstí byly pořízeny při zahájení a po6, 12 a 24 měsících. Hodnoty upraveného TSS po měsících jsou uvedeny vnásledující tabulce. Vanalýze, ve kterévšichni pacienti, zjakéhokoli důvodu
vyřazení ze studie, byli považováni za pacienty sprogresí, bylo po 12 měsících ve skupině léčené
přípravkem Enbrel vyšší procento pacientů bez progrese skupině léčené placebem progresi přetrvával u pacientů, kteří pokračovali vléčení během druhého roku. Zpomalení poškození
periferních kloubů bylo pozorováno u pacientů se symetrickým polyartikulárním kloubním
postižením.
STŘEDNÍ HODNOTASHARPOVĚSKÓRE
PlaceboEtanercept
DobaSE = standardní chyba
a. p = 0,0001.
Léčení přípravkem Enbrel vedlo k fyzickému funkčnímu zlepšení ve dvojitě zaslepené etapě studie a
tento přínos přetrvával po dobu dlouhodobější expozice až po 2 roky.
Pro nízký počet pacientů ve studii není dostatečný průkaz účinnosti přípravku Enbrel u pacientů
schorobou podobnou ankylozující spondylitidě a smutilující artritidou doprovázející psoriatické
artropatie.
U pacientů spsoriatickou artritidou nebyla provedena žádná studie pro použití dávkovacího režimu mg jednou týdně.Průkaz účinnosti pro dávkovací režim jedenkrát týdněbylu této populace pacientů
založen na údajích ze studie u pacientů sankylozující spondylitidou.
Dospělí pacienti s ankylozující spondylitidou
Účinnost přípravku Enbrel u ankylozující spondylitidy byla hodnocena ve 3 randomizovaných, dvojitě
zaslepených studiích, porovnávajících podávání přípravku Enbrel 25 mg dvakrát týdně splacebem.
Celkem bylo zařazeno 401 pacientů s ankylozující spondylitidou, z nichž 203 bylo léčeno přípravkem
Enbrel. Nejrozsáhlejší z těchto studií aktivní ankylozující spondylitidu definovanou na základě stupnice „visual analog scale“ skóre 30 u průměrné délky trvání a intenzity ranní ztuhlosti a VAS skóre 30 u nejméně dvou ze tří
následujících parametrů: pacientovo celkové hodnocení; průměr VAS hodnot pro noční bolest zad a
celkovou bolest zad; průměr 10 u otázek ze stupnice „Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index“
ve stabilních dávkách. Do studie nebyli zařazeni pacienti s úplnou ankylózou páteře. 138 pacientům
byla podávána dávka 25 mg přípravku Enbrel revmatoidní artritidouPrimárním měřítkem účinnosti 70procentní zlepšenípoužitastejnákritéria.
Léčba přípravkem Enbrel ve srovnání s placebem vedla k signifikantnímu zlepšení v ASAS 20, ASAS
50 a ASAS 70 již 2 týdny po zahájení terapie.
ODPOVĚDI PACIENTŮSANKYLOZUJÍCÍ
SPONDYLITIDOU V PLACEBEM KONTROLOVANÉ
STUDII
Procento pacientů
Odpověď ankylozující
spondylitidy
Placebo
n= Enbrel
n= ASAS 2 týdny2246a
měsíce2760a
měsíců 2358a
ASAS 2 týdny724a
měsíce1345a
měsíců 1042a
ODPOVĚDI PACIENTŮSANKYLOZUJÍCÍ
SPONDYLITIDOU V PLACEBEM KONTROLOVANÉ
STUDII
Procento pacientů
Odpověď ankylozující
spondylitidy
Placebo
n= Enbrel
n= ASAS 2 týdny212b
měsíce729b
měsíců 528b
a: p<0,001, Enbrel versus placebo
b: p = 0,002, Enbrel versus placebo
U pacientů s ankylozující spondylitidou léčenými přípravkem Enbrel byla zřetelná klinická odpověď v
době první návštěvy podobná jak u pacientů léčených při zahájenídalšími léčivy, tak u těch, kteří žádnou další terapii
nedostávali.
Obdobné výsledky byly zjištěny i ve dvou menších studiích u pacientů s ankylozující spondylitidou.
Ve čtvrté studii, která byla dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná, byly hodnoceny bezpečnost a
účinnost 50 mg přípravku Enbrel přípravku Enbrel podaných dvakrát týdně 356 pacientům saktivní ankylozující spondylitidou. Profily
bezpečnosti a účinnosti dávkovacích režimů 50 mg jednou týdně a 25 mg dvakrát týdně byly podobné.
Dospělí pacienti sradiograficky neprokazatelnouaxiální spondylartritidou
StudieÚčinnost přípravku Enbrel u pacientů sradiograficky neprokazatelnouaxiální spondylartritidou AxSpastudii. Studie hodnotila 215 dospělých pacientů treat“splňovali kritéria klasifikace ASAS pro axiální spondylartritidu, avšak nesplňovali modifikovaná New
York kritéria pro AS. Dále se vyžadovalo, aby měli pacienti nedostatečnou odpověď nebo intoleranci
na dvě či více NSAID. Vedvojitě zaslepeném období dostávali pacienti přípravek Enbrel vdávce
50mg týdně nebo placebo po dobu 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti zlepšení valespoň třech ze čtyř domén ASAS a žádné zhoršení vezbývající doméně. Po dvojitě
zaslepeném období následovalo nezaslepené období, během něhož všichni pacienti dostávali přípravek
Enbrel vdávce 50mg týdně až po dalších 92 týdnů.Při zahájení a ve12. a 104. týdnu se provedlo
zobrazení sakroiliakálního kloubu a páteře pomocí MR ke zhodnocení zánětu.
Vporovnání splacebem vedla léčba přípravkem Enbrel kstatisticky významnému zlepšení vASAS
40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšení bylo pozorováno také u ASAS částečná remise a
BASDAI 50. Výsledky z12. týdne jsou uvedeny vtabulce níže.
Odpověď zhlediska účinnosti vplacebem kontrolované studii nr-AxSpa: Procento pacientů,
kteří dosáhli cílových parametrů
Dvojitě zaslepené klinické odpovědi
v12. týdnu
Placebo
n=106 až Enbrel
n=103 až ASAS** 4015,732,4b
ASAS 2036,152,4c
ASAS 5/610,433,0a
ASAS částečná remise11,924,8c
BASDAI***5023,943,8b
*Někteří pacienti neposkytli úplné údaje pro každý cílový parametr
**ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p<0,001, b:<0,01 a c:<0,05, vdaném pořadí, mezi přípravkem Enbrel a placebem
V12. týdnu došlo u pacientů užívajících přípravek Enbrel kstatisticky významnému zlepšení skóre
SPARCC základě měření pomocí zobrazení MR. Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty činila 3,8 u
pacientů léčených přípravkem Enbrel měření pomocí zobrazení MR u všech pacientů užívajících přípravek Enbrel 4,64 u SIJPřípravek Enbrel vykazoval statisticky významně větší zlepšení oproti placebu za období od zahájení
studie do 12. týdne u většiny hodnocení kvality života souvisejícíchse zdravím a tělesnýmifunkcemi,
včetně BASFI Score a SF-36 Physical Component Score.
Klinickáodpověďu pacientů s onemocněním nr-AxSpa, kterým byl podáván přípravek Enbrel, byla
zjevnápři první návštěvě související se zdravím a tělesnými funkcemi rovněž přetrvala po celou dobu 2letéléčby. Údaje
ztěchto 2let neukázaly žádná nová bezpečnostní zjištění.Vtýdnu 104 progredovalo 8 pacientů do
stupně 2 bilaterálního skóre RTG páteřepodle modifikovaných Newyorských kritérií, svědčící pro
axiální formu spondyloartropatie.
StudieTato multicentrická, otevřená studie fáze4 se 3obdobímihodnotila vysazení aopakování léčby
přípravkemEnbrel upacientů saktivním onemocněním nr-AxSpa, kteří po 24týdnech léčby dosáhli
adekvátní odpovědi spondylitidy Celkem 209dospělých pacientů saktivním onemocněním nr-AxSpa definovaných jako pacienti, kteří splňovali kritéria klasifikace Mezinárodní společnosti pro hodnocení
spondyloartritidy kritéria pro ASvypovídající osakroileitidě spojené sSpAC-reaktivní protein[hsCRP] >3mg/lnež nebo rovno2,1 při screeningové návštěvě, dostávali v1.období nezaslepeně přípravek Enbrel
vdávce 50mg týdně plus stabilní základní léčbu NSAID voptimální tolerované protizánětlivé dávce
po dobu 24týdnů.Dále se vyžadovalo, aby měli pacienti nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na
dvě či více NSAID. Ve 24.týdnu dosáhlo inaktivního onemocnění 119 2.období 40týdenní fáze vysazení léčby, kdy pacienti přerušili léčbu etanerceptem, ale dále
pokračovali vzákladní léčběNSAID. Primárním měřítkem účinnosti bylvýskyt vzplanutí jako skóre ASDAS rychlost sedimentace erytrocytů vysazení přípravku Enbrel. Upacientů, unichž došlo kevzplanutí, byla léčba přípravkem Enbrel
opakována sdávkou 50mg týdně po dobu 12týdnů Ve 2.období se podíl pacientů, unichž došlo k≥1vzplanutí, zvýšil z22% 67% vysazení léčby přípravkem Enbrel došlo u75% Hlavním sekundárním cílem studie2 bylo vyhodnotit dobu do vzplanutí po vysazeníléčby přípravkem
Enbrel adodatečněporovnat dobu do vzplanutí spacienty ze studie1, kteří splňovali požadavky na
vstup do fáze vysazení léčby ve studii2 apokračovali vléčbě přípravkem Enbrel.
Medián doby do vzplanutí po vysazení léčby přípravkem Enbrel byl 16týdnů Během ekvivalentních 40týdnů jako ve 2.období studie2došlo ke vzplanutí uméně než 25%
pacientů ve studii1, unichž nebyla léčba vysazena.Doba do vzplanutí upacientů, unichž byla léčba
přípravkem Enbrel přerušena dostávali kontinuálníléčbu etanerceptem týdně po dobu 12týdnů, 62% ho dosáhlo do 5týdnů Dospělí pacienti složiskovou psoriázou
Enbrel se doporučuje podávat pacientům definovaným vbodu 4.1. Pacienti „bez léčebné odpovědi“
jsou vcílové populaci definováni nedostatečnou odpovědí nebo zhoršením nemoci vprůběhu léčení, pokud byli léčení minimálně jedním ze tří nejvýznamnějších
dostupnýchzpůsobůcelkové terapie, a dostávali přiměřené dávky po dostatečnou dobu kvyhodnocení
odpovědi.
Účinnost přípravku Enbrel vporovnání sjinými způsoby celkové terapie u pacientů se středně těžkou
až těžkou psoriázou přímo porovnáním přípravku Enbrel sjinými způsoby celkovými terapiemi. Místo toho byly
vyhodnoceny bezpečnost a účinnost ve čtyřech randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích. Primárním kritériemúčinnosti ve všech čtyřech studiích byl podíl pacientů
vkaždé léčebné skupině, kteří dosáhli po 12 týdnech PASI 75 Psoriasis Area and Severity Index oproti výchozí hodnotěStudie 1 byla studií 2. fáze klinického hodnocení u pacientů ve věku 18 let saktivní, ale klinicky
stabilní, ložiskovou psoriázou na ploše 10 % povrchu tělado skupiny, která dostávala dávku 25 mg přípravku Enbrel dobu 24 týdnů.
Studie 2 hodnotila 652 pacientů schronickou ložiskovou psoriázou při použití stejných zařazovacích
kritérií jako studie 1 spolu s minimální psoriatickou plochou a indexem závažnosti screeningu. Enbrel byl podáván po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců vdávkách 25 mg 1 x týdně, 25 mg
2x týdně nebo 50 mg 2x týdně. Vobdobí prvních 12 týdnů dvojitě zaslepené terapie dostávali pacienti
placebo nebo jednu zvýše uvedených dávek přípravku Enbrel. Po 12 týdnech léčení začali dostávat
pacienti vplacebové skupině zaslepený přípravek Enbrel léčených skupinách pokračovali až do 24. týdne vdávkách podle skupin, do nichž byli původně
randomizováni.
Studie 3 hodnotila 583 pacientů a měla stejná zařazovací kritéria jako studie 2.Pacienti vtéto studii
dostávali po dobu 12 týdnů 2x týdně přípravek Enbrel v dávkách 25 mg, nebo 50 mg, nebo placebo.
Potom po dobu následujících 24 týdnů dostávali všichni pacienti nezaslepený přípravek Enbrel
vdávkách 25 mg 2x týdně.
Studie 4 hodnotila 142 pacientů a měla podobná zařazovací kritéria jako studie 2 a 3. Pacienti vtéto
studii dostávali po dobu 12 týdnů jednou týdně dávku 50 mg přípravku Enbrel nebo placebo, a potom
po dobu následujících 12 týdnů dostávali všichni pacienti nezaslepený přípravek Enbrel vdávce 50 mg
jednou týdně.
Ve studii 1 měla skupina léčená přípravkem Enbrel signifikantně vyšší podíl pacientů sklinickou
odpovědí PASI 75 ve 12. týdnu Po 24 týdnech dosáhlo PASI 75 56 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Enbrel, vporovnání s% pacientů, léčených placebem. Klíčové výsledky studií 2,3 a 4 jsou uvedeny níže.
ODPOVĚDI PACIENTŮ S PSORIÁZOU VE STUDIÍCH 2, 3 A Odpově
ď ------------------Studie 2--------------------------------Studie 3---------
Placeb
o
Placeb
o
Placeb
o
25 mg
2xtýdně
50 mg
2xtýdně
25 mg
2xtýdn
ě
50 mg
2xtýdn
ě
50 mg
1xtýdn
ě
mg
1xtýd
ně
n = týden
n = týden
n = týden
24a
n = týden
n = týden
24a
n = týden
n = týden
n = týden
n = týden
n = týden
n =
týden
24a
PASI
50, %
1458*7074*77964*77*969*PASI
75, %
434*4449*59334*49*238*DSGAb,
čistá,
nebo
téměř
čistá, %534*3949*55439*57*439**p 0,0001 porovnáváno s placebem a. Ve studii 2 a 4 nebylo ve 24. týdnu provedeno statistické porovnání s placebem, protože skupina původně
léčená placebem začala dostávat od 13. do 24. týdne Enbrel v dávce 25 mg 2x týdně nebo 50 mg jednou týdně.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Čistá nebo téměř čistá je definována jako 0 nebo na stupnici 0 ažU pacientů složiskovou psoriázou, kteří dostávali Enbrel, byly zjevné signifikantní odpovědi
vporovnání splacebem vdobě první kontroly Studie 2 měla také období po vysazení terapie, kdy bylo léčení ukončeno ve 24. týdnu u pacientů, kteří
dosáhli zlepšení PASI minimálně o 50 %. U pacientů byl sledován výskyt rebound fenoménu 150 % od úvodní hodnotydosaženého ve 24. týdnu vporovnání s úvodní hodnotoupsoriázy postupně vrátily sprůměrnou dobou 3 měsíce do relapsu onemocnění. Nebyl pozorován
rebound fenomén ani závažné nežádoucí příhodyspojené spsoriázou. Existují některé důkazy
podporující prospěšnost opakované terapie přípravkem Enbrel u pacientů, kteří od počátku odpovídají
na léčení.
Ve studii 3 si většina pacientů přípravku Enbrel 2x týdně a měli od 12. týdne snížené dávky na 25 mg 2x týdně, udržela odpověď
PASI 75 do 36. týdne. U pacientů léčených po celou dobu studie dávkami 25 mg 2x týdně, se mezi 12.
a 36. týdnem odpověď PASI 75 postupně zlepšovala.
Ve studii 4 měla přípravkem Enbrel léčená skupina pacientů vyšší podíl pacientů sPASI 75 ve 12.
týdnu celou dobu studie dávkami 50 mg jednou týdně, se odpověď i nadále zlepšovala a ve 24. týdnu dosáhla
u 71% PASI Vdlouhodobých otevřených studiích udrženyklinické odpovědi a bezpečnost byla srovnatelná skrátkodobými studiemi.
Analýza údajůzklinických studií neprokázala žádné charakteristiky základního onemocnění, které by
napomohly klinikům ve výběru nejvhodnější možnosti dávkování Proto musíbýt výběr přerušované nebo kontinuální terapie založen na lékařském posouzení a na
individuálních potřebách pacienta.
Protilátky proti přípravku Enbrel
Vséru některých osob léčených etanerceptem byly zjištěny protilátky proti etanerceptu. Všechny tyto
protilátky byly non-neutralizační a jejich výskyt byl zpravidla dočasný. Zdá se, že mezi vznikem
protilátek, klinickou odpovědí ani nežádoucími účinky není žádná souvislost.
U pacientů léčených schválenými dávkami etanerceptu vklinických studiích po dobu až 12 měsíců byl
kumulativní výskytprotilátek proti etanerceptu přibližně následující: 6% pacientů s revmatoidní
artritidou, 7,5% pacientů spsoriatickou artritidou, 2% pacientů sankylozující spondylitidou, 7%
pacientů s psoriázou, 9,7 % dětských pacientů složiskovou psoriázou a 4,8 %pacientů sjuvenilní
idiopatickou artritidou.
Podíl osob, u kterých se vyvinuly protilátky proti etanerceptu vdlouhodobých klinických studiích
přechodnému charakteru byla u pacientů srevmatoidní artritidou a psoriázou incidence protilátek
zjištěných vkaždém hodnoceném okamžiku typicky méně než 7%.
Vdlouhodobé studii u pacientů spsoriázou, ve které pacienti dostávali 50 mg etanerceptu dvakrát
týdně po dobu 96 týdnů, byl vkaždém hodnoceném okamžiku pozorován výskyt protilátek do
přibližně 9%.
Pediatrická populace
Pediatričtípacienti s juvenilní idiopatickou artritidou
Bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena ve studii sestávající ze dvou částí u 69 dětí
spolyartikulárním průběhem juvenilní idiopatickéartritidy, které měly různé typy nástupu juvenilní
idiopatické artritidyod 4 do 17let se středně těžkou až těžkou aktivní juvenilní idiopatickou artritidous polyartikulárním
průběhem, refrakterní na nebo netolerující léčbu methotrexátem, kteří nadále dostávali stabilní dávku
jednoho nesteroidního antirevmatika a/nebo prednisonu části I dostávali všichni pacienti přípravek Enbrel v dávce 0,4 mg/kg týdně. V části II byli pacienti s klinickou odpovědí v devadesátém dni randomizováni,a buď zůstali na
přípravku Enbrel nebo dostávali placebo po dobu 4 měsíců a byli hodnoceni pro znovuvzplanutí
nemoci. Odpovědi byly posuzovány podle měřítka ACR Pedi 30, charakterizované jako zlepšení o
30 % ve třech a více ze šesti základních kriterií JRA a zhoršení o 30 % maximálně u jednoho ze
šesti základních kriterií JRA, zahrnujících počet aktivních kloubů, omezení pohybu, celkové
hodnocení lékařem a pacientem/rodičem, funkční vyšetření a rychlostsedimentace erytrocytů.
Vzplanutí nemoci bylo definováno jako zhoršení o 30 % ve třech ze šesti základních kriterií JRA a
zlepšení o 30 % u nejvýše jednoho ze šesti základních kriterií JRA a přítomnost nejméně 2 aktivních
kloubů.
V části I této studie vykázalo 51 z 69 pacientů Včásti II bylo pozorováno vzplanutí nemoci u 6 z 25 pacientů přípravkem Enbrel ve srovnání s 20 z 26 pacientů zahájení části II uplynulo ve skupině léčené přípravkem Enbrel průměrně 116 dnů do
znovuvzplanutí nemoci a u pacientů vplacebové skupině průměrně 28 dnů. Z pacientů, u kterých byla
zaznamenána klinická odpověď v 90. dni a kteří vstoupili do pokračovací fáze II, se část ztěch
zůstávajících na terapii přípravkem Enbrel od 3. do 7. měsíce dále zlepšovala, zatímco ti, kteří
dostávali placebo, nezaznamenali zlepšení.
Votevřené pokračovací studii zaměřené na bezpečnost bylo léčeno přípravkem Enbrel58 dětských
pacientů zvýše uvedené studie nežádoucích příhod a závažných infekcí se dlouhodobou expozicí nezvýšila.
Dlouhodobá bezpečnost přípravku Enbrel v monoterapii sjuvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 až 18let, znichž 39 bylo ve věku 2 až 3let. Celkově byly
častěji hlášeny infekce u pacientů léčených etanerceptem ve srovnání se samotným methotrexátem
Vjiné otevřené jednoramenné studii do maximální dávky 50 mgoligoartritidou do 11 let a 22 pacientů ve věku od 12 do 17 letvěku od 12 do 17 letztěchto subtypů JIA většina pacientů vyhověla ACR Pedi 30 kriteriím a prokázala zlepšení klinického
stavu splněním sekundárních cílů studie -jako je počet citlivých kloubů a celkové hodnocení stavu
lékařem. Bezpečnostní profil byl konzistentní s výsledky předchozích JIA studií.
Ze 127pacientů vparentálnístudii se 109pacientů zúčastnilo otevřené prodlouženéstudie abylo
sledováno po dobu dalších 8let, tedy celkem až 10let. Na konci prodlouženéstudie 84/109 pacientů dokončilo studii; zatímco 27 vdůsledku nízké aktivity/neaktivního onemocnění; 5 po předchozímvysazeníléčby; a45pozorovánovparentálnístudii bylo obvykle udrženo pro všechny cílové parametry účinnosti během celého období
sledování. Pacienti aktivně užívající přípravek Enbrel mohli jednou během rozšířené studie na základě
posouzení klinické odpovědi zkoušejícím lékařem vstoupit dodobrovolného období vysazení–
opakování léčby.Celkem 30pacientů vstoupilo do období vysazení léčby. U17pacientů bylo hlášeno
vzplanutí vne více než 1 ze zbývajících 6prvkůaminimálně 2aktivních kloubechpo vysazení přípravku Enbrel byl190dnů. Opakovaně bylo léčeno 13pacientů aodhad střední doby
do opakované léčby od vysazeníbyl274dnů. Vdůsledku malého počtu datových bodů se musí tyto
výsledky interpretovat sopatrností.
Bezpečnostní profil byl konzistentní sprofilem pozorovaným vparentální studii.
Nebyly provedeny studie hodnotící účinek pokračování léčby přípravkem Enbrel u pacientů s juvenilní
idiopatickou artritidou, u nichž nedošlo ke klinické odpovědi do 3 měsíců od zahájení léčení
přípravkem Enbrel. Navíc nebyly provedeny studie hodnotící účinky snížení doporučené dávky
přípravku Enbrel po jeho dlouhodobém používáníu pacientů sjuvenilní idiopatickou artritidou.
Pediatričtípacienti složiskovou psoriázou
Účinnost přípravku Enbrel byla hodnocena vrandomizované dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u 211 dětských pacientů ve věku od 4 do 17 let se středně těžkou až těžkou
ložiskovou psoriázou Vybraní pacienti měli vanamnéze fototerapii nebo celkovou terapii, nebo neodpovídali dostatečně na
topickou terapii.
Pacienti dostávali Enbrel 0,8 mg/kg týdnumělo pozitivní odpověď účinnosti léčené přípravkem Enbrel než randomizovaných do skupiny léčené placebem.
Výsledky studie u ložiskové psoriázy dětí po 12 týdnech
Enbrel
0,8 mg/kg jednou
týdně
PASI 50, n sPGA “čistý” nebo “minimální”, n Zkratky: sPGA-statické celkové lékařské hodnocení
a.p < 0,0001 v porovnání s placebem
Po 12týdennídvojitě zaslepené léčebné periodědostávalivšichni pacienti přípravek Enbrel 0,8 mg/kg
podobné odpovědi jako ve dvojitě zaslepené periodě.
Vprůběhu randomizované periody vysazení léku signifikantně více pacientů přerandomizovaných do
skupiny léčené placebem zaznamenalo relaps choroby spacienty přerandomizovanými do skupiny léčené přípravkem Enbrel. Připokračujícím léčením
odpovědi přetrvávaly až po 48 týdnů.
Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Enbrel v dávce 0,8 mg/kg jednou týdně byla hodnocena votevřenérozšířenéstudii na 181 pediatrických subjektech složiskovou
psoriázou vcelkové délce až 2 roky následující po výše uvedené 48 týdenní studii. Dlouhodobé
zkušenosti s užíváním přípravku Enbrel byly obecně srovnatelné s původní 48 týdenní studií a
neukázaly žádná nová bezpečnostní zjištění.