Dutacomp

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu
a tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
30%snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem
nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Dutacomp stále po
stejném jídle. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu,
který byl podán po jídle, a ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u
pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jednotlivé dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u
starších pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je většinou (> 99,5 %) vázán na plazmatické
proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 % koncentrace v
ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po
měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí
průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
U mužů se tamsulosin přibližně z 99 % váže na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné
formě stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %,
21 %, 7 % a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý
z nich připadá méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního
dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).

Tamsulosin
U člověka neprobíhá enantiomerní biokonverze tamsulosin-hydrochloridu [R(−) izomeru] na S(+)
izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P16/19
v játrech a močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil
metabolitů u člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2Djsou zahrnuty do metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy CYP.
Inhibice enzymů metabolizujících léčiva v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz
body 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulosin-hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami
rychlou konjugací na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace

Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně
dvěma eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a
druhá nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle
odstraňován jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na
koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační
poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je
eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky
řízené rychlosti absorpce tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační
poločas tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do
87 let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při
porovnání věkové skupiny 50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky
významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu
naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů
mírně prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá
na vazbě tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 %
vyšší expozici (AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí
se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by
u pacientů s poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických
koncentrací dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až
středně těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin a u 6 zdravých subjektů (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2).
17/19
Zatímco změny celkové koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako
následek změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu
stejně jako vlastní clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce ledvin
nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin-hydrochloridu. Pacienti v konečné fázi renálního
selhání (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) nebyli ještě hodnoceni.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že plazmatické koncentrace dutasteridu
budou u těchto pacientů zvýšené a eliminační poločas bude prodloužený (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 zdravých subjektů. Zatímco
změna celkové plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako následek
změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu zůstávala bez
významných změn. Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance nevázaného
tamsulosin-hydrochloridu. Proto pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují
úpravu dávky tamsulosin-hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater.