BOZILOS -

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bozilos 14 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 48 mg monohydrátu laktosy (odpovídá 45 mg laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Kulatá, světle modrá, potahovaná tableta o průměru přibližně 7 mm s půlicí rýhou.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bozilos je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších
s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS), (důležité informace týkající se skupin pacientů, pro
které byla stanovena účinnost, jsou uvedeny v bodě 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené
sklerózy.

Dávkování
Dospělí
U dospělých je doporučená dávka 14 mg teriflunomidu jednou denně.

Pediatrická populace (10 let a starší)

U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a výše) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: 14 mg jednou denně.
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: 7 mg jednou denně.

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg lze potahovanou tabletu přípravku Bozilos
rozdělit na dvě stejné dávky, aby byla dosažena přesná dávka 7 mg nebo aby se usnadnilo podání.

Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, mají být převedeni na
14 mg jednou denně.

Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo samostatně.
Stránka 2 z
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být Bozilos používán s opatrností u
pacientů ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nejsou léčeni dialýzou,
není nutné provádět žádné úpravy dávkování.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této
skupině pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou úpravu
dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace (mladší než 10 let)

Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba polknout vcelku a zapít vodou.
Potahovanou tabletu s půlicí rýhou lze v případě potřeby rozdělit na dvě stejné dávky, aby se zajistila
přesná dávka nebo se usnadnilo podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C).

Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou
antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud plazmatické hladiny neklesnou
pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6).

Kojící ženy (viz bod 4.6).

Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience (AIDS).

Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií, neutropenií
nebo trombocytopenií.

Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, protože u této skupiny pacientů nejsou
k dispozici dostatečné klinické údaje.

Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

Před léčbou
Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:
• krevní tlak
• alaninaminotransferázu/sérovou glutamátpyruviktransaminázu (ALT/SGPT)
Stránka 3 z • úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů.

Během léčby
Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
• krevní tlak
⸰ kontrolovat pravidelně
• alaninaminotransferázu/sérovou glutamátpyruviktransaminázu (ALT/SGPT)
⸰ hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny v prvních
měsících léčby a poté pravidelně.
⸰ zvážit další sledování, pokud se teriflunomid podává pacientům s již existující poruchou
funkce jater spolu s jinými potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky nebo pokud
je indikováno na základě klinických známek a příznaků, jakými může být např.
nevysvětlená nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo
přítomnost tmavé moči. Hladina jaterních enzymů musí být zkontrolována každé dva
týdny během prvních 6 měsíců léčby a poté minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň
let od zahájení léčby.
⸰ při 2 až 3násobném zvýšení ALT (SGPT) nad horní hranici normy musí být hladina
monitorována každý týden.
• úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu
léčby.

Zrychlená eliminace
Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických
koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance
látky může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít
zrychlenou eliminaci (detailní postup je uveden v bodech 4.6 a 5.2).

Účinky na játra
U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8).
Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby.

Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater (DILI - drug-
induced liver injury), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za několik týdnů
nebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může vyskytnout i po dlouhodobém
užívání.

Riziko zvýšených jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u pacientů s již
existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými léky a/nebo konzumujících
velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám a příznakům poškození jater pečlivě
monitorovat.

V případě podezření na poškození jater, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit zrychlenou
eliminaci. Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek ULN), má být
léčba teriflunomidem ukončena.

V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do normalizace
hladin transamináz.

Hypoproteinemie
Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích
albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se očekávají vyšší
koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá používat u pacientů se
závažnou hypoproteinemií.

Krevní tlak
Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je nutné
zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní
Stránka 4 z tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem.
Infekce
U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení.
V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve
skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). Pokud se však u pacienta rozvine závažná infekce, je
vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby a před
obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k prodlouženému
poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí kolestyraminu nebo
aktivního uhlí.
Pacienty užívající teriflunomid je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti
s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu teriflunomidem, dokud není
infekce vyléčena.
Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová
vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované
na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby.

Respirační reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD -
interstitial lung disease) a plicní hypertenze související s teriflunomidem.
Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze.

ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby.
ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo
dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření.
Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace.

Hematologické účinky
Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8).
V rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu bílých krevních buněk a trombocytů. Kompletní krevní obraz je
nutné dle případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby.

U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí
kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje
hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené
eliminace (viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu.
U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu teriflunomidem a veškerou
přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce
U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS).

Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na závažné
generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza – Lyellův
syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), podávání teriflunomidu a další
eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových
případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3).

Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a zhoršení
preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby a
zahájit postup zrychlené eliminace.

Periferní neuropatie
Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8).
Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však byl značně
Stránka 5 z variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se u
pacienta užívajícího teriflunomid rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení léčby
teriflunomidem a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace
Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall
antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby teriflunomidem. Používání
živých oslabených vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, současné podávání teriflunomidu
s leflunomidem není doporučováno.
Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS nebylo
hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván současně s interferonem beta
nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní
problémy, ale frekvence nežádoucích účinků byla ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší.
Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu teriflunomidem nebo převedení na jiný přípravek
Na základě klinických údajů spojených se současným podáváním teriflunomidu s interferonem beta
nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při zahájení léčby teriflunomidem
po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby interferonem beta či
glatiramer-acetátem po přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby
teriflunomidem v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet k souběžné expozici,
a tudíž k souběžným imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů z natalizumabu na
teriflunomid nutné postupovat opatrně.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se
přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení
léčby fingolimodem. Při zahájení léčby teriflunomidem v tomto období dojde k souběžné expozici
s fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání dávky
14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu teriflunomidem, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu
poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) k souběžné expozici
teriflunomidem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku
Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku
(např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované
snížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo
teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se
doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin.

Pediatrická populace

Pankreatitida
V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy
pankreatitidy, některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo
zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se pohybovala
od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích
pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů a
související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem
ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2).

Stránka 6 z Pomocné látky
Tablety Bozilos obsahují laktosu a sodík.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem

Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní
způsob.

Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů
Současné podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu (induktor
cytochromů CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-glykoproteinu [P-gp]
a proteinu rezistentního proti rakovině prsu [BCRP] s teriflunomidem (70 mg v jedné dávce) vedlo
k přibližně 40% snížení expozice teriflunomidem. Rifampicin a jiné známé silné induktory
cytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka
tečkovaná (Hypericum perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat opatrně.

Kolestyramin nebo aktivní uhlí
Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není
přímo vyžadována urychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení
plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální
recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu.

Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax repaglinidu
(1,7násobně) a AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem cytochromu
CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky
metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo
rosiglitazon.

Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu
(1,58násobně) a AUC0–24 (1,54násobně) a hodnot Cmax levonorgestrelu (1,33násobně) a AUC0–(1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem ovlivní
účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální antikoncepcí, jež
se bude v kombinaci s teriflunomidem užívat.

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu (substrát
cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid může být
in vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem
nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např. duloxetin,
alosetron, theofylin a tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost.

Účinek teriflunomidu na warfarin
Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu. Z výše
uvedeného vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při
podávání teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním
warfarinu k 25% snížení maximálního mezinárodně normalizovaného poměru (international
normalised ratio - INR). Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivě monitorovat INR při kombinované
Stránka 7 z léčbě warfarinem a teriflunomidem.

Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax cefakloru
(1,43násobně) a AUC (1,54násobně). Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid je in vivo
inhibitorem OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat opatrně při podávání teriflunomidu
v kombinaci se substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin,
ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin.

Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu
B1 a B3 (OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax rosuvastatinu
(2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému rosuvastatinu však
nemělo žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci
s teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na 50 %. Při podávání jiných substrátů
BCRP (např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu,
methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné
postupovat opatrně. Je zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné
expozice léčivými přípravky, a v případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u mužů
Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké (viz bod 5.3).

Těhotenství
Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady.
Teriflunomid je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní (dokud plazmatické hladiny
neklesnou pod úroveň 0,02 mg/l) používat účinnou antikoncepci. Během tohoto období mají ženy
jakékoli plány spojené se zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s ošetřujícím
lékařem. Mladé dívky a/nebo rodiče/opatrovníci mladých dívek musí být informováni o nutnosti
kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se u mladé dívky podstupující léčbu teriflunomidem poprvé
objeví menstruace. Novým pacientkám ve fertilním věku má být poskytnuto poradenství ohledně
antikoncepce a potenciálního rizika pro plod. Je třeba zvážit doporučení k návštěvě gynekologa.

Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opožděnému nástupu menstruace, nebo budou-li mít
jakýkoli jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned přestat užívat teriflunomid a uvědomit
lékaře, který provede těhotenský test. V případě pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat
rizika spojená s těhotenstvím. Je možné, že rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi zrychlenou
eliminací (viz níže) při první opožděné menstruaci sníží riziko pro plod.
Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést
zrychlenou eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l (viz níže).

Pokud pacientky nepodstoupí zrychlenou eliminaci, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou být
vyšší než 0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání plazmatické
koncentrace pod úroveň 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné změřit plazmatickou
koncentraci teriflunomidu dříve, než se žena pokusí otěhotnět. Jakmile je jisté, že je plazmatická
koncentrace teriflunomidu nižší než 0,02 mg/l, je nutné ji opět zkontrolovat po uplynutí alespoň
14 dnů. Pokud jsou výsledky obou měření plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se
žádné riziko pro plod.

Zrychlená eliminace
Stránka 8 z Po ukončení léčby teriflunomidem:
• po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka dávku 8 g
třikrát denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně;
• také lze podávat každých 12 hodin 50 g aktivního uhlí ve formě prášku po dobu 11 dnů.

Po dokončení jednoho z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu 2 samostatnými testy
v intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l je nutné
počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění.
Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů, a
tudíž nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou antikoncepci během zrychlené
eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivní uhlí ve formě prášku. Doporučuje se používat
alternativní metody antikoncepce.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Teriflunomid je kontraindikován
v období kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu (viz bod 5.3). I když nejsou k dispozici
údaje specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Teriflunomid nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, které byly hlášeny u leflunomidu, výchozí
sloučeniny, může být narušena pacientova schopnost koncentrovat se a správně reagovat. V takových
případech pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky:
bolest hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, 15 %), nauzea
(8 %, 10,7 %) a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie měly obecně
mírnou až střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby.

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů
s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování
teriflunomidu pacientům s RS.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu
(1155 užívalo teriflunomid v dávce 7 mg a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání
léčby přibližně 672 dnů ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacienti dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní
léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s relabujícími
formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných studiích u
dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro 7 mg nebo
14 mg teriflunomidu. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné
(<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této skupině jsou nežádoucí účinky
seřazeny dle klesající závažnosti.

Stránka 9 z Třída orgánových
systémů Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Velmi
vzácn
é
Není známo
Infekce a infestace Chřipka, infekce
horních cest
dýchacích,
infekce
močových cest,
bronchitida,
sinusitida,
faryngitida,
cystitida, virová
gastroenteritida,
herpes úst,
zubní infekce,
laryngitida,
tinea pedis
Těžké infekce
včetně sepsea

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenieb,
anemie
Mírná
trombocytopeni
e (trombocyty
<100 g/l)

Poruchy
imunitního
systému
Mírné alergické
reakce
Hypersenzitivní
reakce
(okamžité nebo
opožděné)
včetně
anafylaxe a
angioedému

Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Parestezie,
ischias,
syndrom
karpálního
tunelu
Hyperestezie,
neuralgie,
periferní
neuropatie

Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenzeb
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální
plicní
onemocnění
Plicní
hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Pankreatitidab,c,
bolest horní
části břicha,
zvracení, bolest
zubů
Stomatitida,
kolitida

Stránka 10 z Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
hladina
alaninaminotr
ansferázyb
(ALT)
Zvýšená hladina
gamaglutamyltra
nsferázy (GGT)
b, zvýšená
hladina
aspartátaminotra
nsferázyb
Akutní
hepatitida
Polékové
poškození
jater (DILI)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Dyslipidemie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka, akné Poruchy nehtů,
psoriáza (včetně
pustulózní
psoriázy)a,b,
závažné kožní
reakcea

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletál
ní bolest,
myalgie,
artralgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest, astenie
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
snížený počet
neutrofilůb,
snížený počet
leukocytůb,
zvýšená hladina
kreatinfosfokiná
zy v krvi

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Bolest po
traumatu

a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů;
s frekvencí „méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků
Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i
nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve
srovnání s 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo
generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji
objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem
v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů
Stránka 11 z ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo.

Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní
populace v placebem kontrolovaných studiích
Placebo (n=997) Teriflunomide 14 mg (n=1002)
>3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)
>5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)
>10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)
>20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji
pozorována ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad
3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny transaminázy
docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina vrátila na původní
úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mmHg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání s 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mmHg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mmHg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených teriflunomidem
v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Závažné
oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech
fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl pozorován
mírný pokles počtu leukocytů (<15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles počtu neutrofilů a
lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu průměrného počtu od výchozích
hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na nižších
hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC), (<2 %) a
trombocyty (<10 %) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně
polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů
užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pilotních placebem kontrolovaných
studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem u 1,9 % pacientů
(17 pacientů z 898) léčených dávkou 14 mg, ve srovnání s 0,4 % pacientů (4 pacienti z 898) léčených
placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených teriflunomidem v dávce
14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity.
Stránka 12 z Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných
látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy
závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve
skupině s placebem, 1,6 % ve skupině se 7 mg teriflunomidu a 2,2 % ve skupině se 14 mg
teriflunomidu.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině
s placebem, 7 mg teriflunomidu, resp. 14 mg teriflunomidu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to
včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou
vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě
korigující léčby.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně, byl pozorován celkově
podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii (166 pacientů:
109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě zaslepené fázi hlášeny
případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem ve srovnání s 0 případy ve
skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a vyžadoval korigující léčbu. U
pediatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy
pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné intenzity a nebyl závažný) a jeden
případ závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U dvou z těchto tří pacientů vedla
pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a
dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení
léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a korigující léčbě uzdravili.

Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
• Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů
léčených placebem.
• Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů
léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nazofaryngitida a infekce
horních cest dýchacích.
• Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem oproti
% pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným tělesným
cvičením.
• Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.
• Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Stránka 13 z Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování či intoxikaci teriflunomidem u lidí. Teriflunomid byl
v denní dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky odpovídaly
bezpečnostnímu profilu teriflunomidu u pacientů s RS.

Léčba
Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání kolestyraminu
nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace spočívá v podávání
kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto dávkování netoleruje, lze
použít 4 g kolestyraminu třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k dispozici kolestyramin, lze
podávat aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů. Kolestyramin ani aktivní uhlí není
navíc nutné podávat v po sobě následujících dnech, pokud pacient tyto látky špatně toleruje (viz bod
5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva
ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku
Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně
inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), který funkčně souvisí
s dýchacím řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících
buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na
kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení
počtu lymfocytů.

Farmakodynamické účinky

Imunitní systém
Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání
teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně
než 0,3×109/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do
konce léčby.

Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu
V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval
teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál
k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem
byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms.

Účinek na renální tubulární funkce
V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání
s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení
hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %.
Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; nemají být spojeny se
změnami v glomerulární filtraci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a
Stránka 14 z TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg
podávaných jednou denně.

Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg
(n=366) nebo 14 mg (n=359) teriflunomidu nebo placebo (n=363) po dobu 108 týdnů. Všichni
pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)), vykazovali
relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející
studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti
skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) ≤5,5. Průměrný věk studované populace byl
37,9 roku. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (91,5 %), ale podskupina
pacientů měla sekundárně progredující (4,7 %) nebo progresivně relabující (3,9 %) roztroušenou
sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 %
pacientů měly na snímcích sytících se gadoliniem léze ve výchozím bodě studie. Medián EDSS skóre
byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů (22,9 %) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5.
Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %)
nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky
studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO (celkový medián
délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 roku) neprokázaly žádná nová nebo
neočekávaná zjištění.

Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg
(n=408) nebo 14 mg (n=372) teriflunomidu nebo placebo (n=389) po variabilní dobu léčby končící
48 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu
RS (kritérium dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický průběh, s progresí nebo bez ní a
došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky
předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status
Scale) ≤5,5.
Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relabující-remitující
roztroušenou sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (0,8 %) nebo
progresivně relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před
zařazením do studie byl 1,4. Údaje o lézích ze snímků sytících se gadoliniem nejsou k dispozici. Na
začátku studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5 %) mělo na počátku studie EDSS
skóre >3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů
(67,2 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění.
Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 – hlavní výsledky (pro schválenou dávku, ITT populace)

Studie TEMSO Studie TOWER
Teriflunomid
14 mg Placebo
Teriflunomid
14 mg Placebo
n 358 363 370 Klinické cílové
parametry (endpointy)

Roční míra relapsů 0,37 0,54 0,32 0,Rozdíl rizik (95% CI) -0,17 (-0,26; -0,08)∗∗∗ -0,18 (-0,27; -0,09)∗∗∗∗
Bez relapsu týden 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 %
Rozdíl rizik (95% CI) 0,72, (0,58; 0,89)∗∗ 0,63, (0,50; 0,79)∗∗∗∗
Progrese 3měsíční trvalé
invalidity týden 108 20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 %
Rozdíl rizik (95% CI) 0,70 (0,51; 0,97)∗ 0,68 (0,47; 1,00)∗
Stránka 15 z Progrese 6měsíční trvalé
invalidity týden 108 13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 %
Rozdíl rizik (95% CI) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)
Cílové parametry MR
Nebylo měřeno
Změna BOD týden 108 (1) 0,72 2,Změna oproti placebu 67 %∗∗∗
Průměrný počet Gd
zvýrazněných lézí
v týdnu 0,38 1,Změna oproti placebu
(95% CI) -0,80 (-1,20; -0,39)∗∗∗∗
Počet ohraničených
aktivních lézí/sken 0,75 2,Změna oproti placebu
(95% CI) 69 %, (59 %; 77 %)∗∗∗∗
∗∗∗∗ p<0,0001 ∗∗∗ p<0,001 ∗∗ p<0,01 ∗ p<0,05 ve srovnání s placebem
(1) BOD: zátěž onemocnění (burden of disease): celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n=127) pozorován
konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem
k designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho
roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná
analýza podskupin provedena, proto nejsou MR data dostupná. Nejsou k dispozici data od pacientů,
kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem beta (obvykle alespoň jeden rok léčby),
měli alespoň jeden relaps během předchozího roku a během léčby a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí
na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli nezměněný či zvýšený počet relapsů
v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky.

Studie TOPIC je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu 7 mg
a 14 mg jednou denně až po 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace (průměrný věk
32,1 roku). Primární cílový parametr byl čas k dosažení druhé klinické epizody (do relapsu). Celkem
618 pacientů bylo randomizováno do následujících skupin: 7 mg (n=205) nebo 14 mg (n=216)
teriflunomidu nebo placebo (n=197). Riziko druhé klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 %
ve skupině placeba a 24,0 % ve skupině 14 mg teriflunomidu (poměr rizika: 0,57; 95% interval
spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p=0,0087). Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u
RRMS (zahrnující časnou RRMS s první klinickou příhodou demyelinizace a MRI lézí rozšířených
v čase a prostoru).

Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučované dávce
44 μg třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných pacientů,
přičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým parametrem
bylo riziko selhání (potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu došlo dříve). Ve
skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze (19,8 %), a to z důvodu nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z jiných důvodů
(4,5 %) nebo kvůli nedokončenému sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině léčené subkutánním
interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů (28,8 %) a to z důvodu
nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných důvodů (4,8 %) nebo kvůli
nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce 14 mg denně
nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon
beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-
Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávce 14 mg ve srovnání
se skupinou s interferonem beta-1a, p=0,595).

Pediatrická populace

Stránka 16 z Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let)
Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u
pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s RS, která hodnotila dávky teriflunomidu podávané
jednou denně (upravené tak, aby dosáhly expozice ekvivalentní dávce 14 mg u dospělých) po dobu až
96 týdnů s následným otevřeným prodloužením. Všichni pacienti zaznamenali před zařazením do
studie alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy v průběhu 2 let. Neurologická
vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do ukončení a při neplánovaných
návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo vysokou MR aktivitou
s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných snímcích byli před 96. týdnem
převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna aktivní léčba. Primárním cílovým
parametrem byl čas do prvního klinického relapsu po randomizaci. Doba do prvního potvrzeného
klinického relapsu nebo vysoké aktivity MR, podle toho, co nastalo dříve, byla předem definována
jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i MR podmínky, umožňující přechod do otevřené
části studie.

Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu (n=109) nebo
placeba (n=57). Při vstupu do studie měli pacienti EDSS skóre ≤5,5; průměrný věk činil 14,6 roku;
průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy
byla 1,4 roku; a průměr T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na počátku léčby.
Všichni pacienti měli relabující-remitující RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby.
Průměrná doba léčby s placebem byla 362 dnů a u léčby teriflunomidem 488 dnů. Přechod z dvojitě
zaslepené fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl častější, než se očekávalo a
ještě častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s teriflunomidem (26 % u placeba, 13 %
u teriflunomidu).

Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické
významnosti (p=0,29), (tabulka 2). V předem definované analýze citlivosti teriflunomid dosáhl
statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR
o 43 % oproti placebu (p=0,04), (tabulka 2).
Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 % (p=0,0006)
(post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2: 34 %, p=0,0446) a počet T1 lézí se
zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 % (p <0,0001), (tabulka 2).

Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS

EFC11759 ITT populace Teriflunomid (n=109) Placebo (n=57)
Klinické cílové parametry
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 96. týdnu
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 48. týdnu

0,39 (0,29; 0,48)
0,30 (0,21; 0,39)

0,53 (0,36; 0,68)
0,39 (0,30; 0,52)
Poměr rizika (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké
aktivity při MR, Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného
relapsu nebo vysoké aktivity při MR v 96. týdnu
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké
aktivity při MR ve 48. týdnu


0,51 (0,41; 0,60)

0,38 (0,29; 0,47)


0,72 (0,58; 0,82)

0,56 (0,42; 0,68)
Poměr rizika (95% CI 0,57 (0,37; 0,87)*
Klíčové cílové parametry MR
Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí,
Odhad (95% CI)
Odhad (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí
hodnoty počtu T
4,74 (2,12; 10,57)

3,57 (1,97; 6,46)

10,52 (4,71; 23,50)

5,37 (2,84; 10,16)
Stránka 17 z Relativní riziko (95% CI)
Relativní riziko (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro
výchozí hodnoty počtu T0,45 (0,29; 0,71)**

0,67 (0,45; 0,99) *
Upravený počet T1 Gd-obohacených lézí,
Odhad (95% CI)

1,90 (0,66; 5,49)

7,51 (2,48; 22,70)
Relativní riziko (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)***
^p≥0,05 ve srovnání s placebem, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,Pravděpodobnost je založena na Kaplan-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie (EOT).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s teriflunomidem u dětí od narození do 10 let v léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u
pediatrické populace viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání
dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností
(přibližně 100 %).

Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační
farmakokinetické analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS nastává
ustálená koncentrace pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95% koncentrace
v ustáleném stavu). Odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce
Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (>99 %), pravděpodobně albumin, a distribuuje
se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním (i.v.) podání je 11 litrů. Tento údaj
je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná orgánová
distribuce.

Biotransformace
Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární
cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob.
Sekundární cesty zahrnují oxidaci, N-acetylaci a sulfátovou konjugaci.

Eliminace
Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, převážně žlučí, jako nezměněná léčivá látka,
nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se
může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,5 %) a močí
(22,6 %). Po zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 % (hlavně ve
stolici). Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí modelu PopPK
teriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl medián t1/2z přibližně 19 dnů po
opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom intravenózním podání byla celková tělesná clearance
teriflunomidu 30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí
Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze urychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí,
pravděpodobně přerušením reabsorpčních procesů na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu
v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby
teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce
50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou
k více než 98% snížení plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se
výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání
Stránka 18 z kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na
konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené
eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta.
Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze použít kolestyramin v dávce
g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě,
pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu).

Linearita/nelinearita
Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně
dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů
Pohlaví a starší pacienti
U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů
specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto
parametrů je však pouze omezený (≤31 %).

Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U
pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je
však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů se
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně, byly
expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených
stejným dávkovacím režimem.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně (na
základě omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu ve stejném
rozsahu, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně.
Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu byly mezi
jednotlivci vysoce variabilní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakované dávce
Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců
vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní
dutina/gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky
oxidačního účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém,
včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo
lymfatické orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice
dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než
lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i
nižším dávkám u člověka.

Genotoxický a karcinogenní potenciál
Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla
považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku
farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní a
klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.

Stránka 19 z Reprodukční toxicita
U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na
samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před
pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace.
Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků
embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání
teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené
mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při
přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání
14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita
U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomid po dobu 7 týdnů od narození po dosažení
sexuální dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní vývoj,
učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky zahrnovaly
anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou odpověď
závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně shodovaly
s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů. Zvýšení počtu
B-buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých potkanů. Význam
tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních nálezů.
Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám než
činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD - maximum
recommended human dose).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktosy
kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
mastek
kalcium-stearát

Potahová vrstva tablety
hypromelosa
oxid titaničitý (E171)
makrogol indigokarmín (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Stránka 20 z
Papírová krabička obsahující Al/PVC/Al/OPA blistry obsahující 14 tablet.

Velikost balení: 28 nebo 84 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/394/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 12.