ANASTROZOL-TEVA -

Strana 1 (celkem 13)
Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anastrozol Teva 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 87 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé až téměř bílé, kulaté, potahované tablety, s vyraženým číslem „93“ na jedné straně a "A10" na
druhé straně tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Anastrozol Teva je indikován k:
- léčbě pokročilého stádia karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u
postmenopauzálních žen.
- adjuvantní léčbě časného stádia invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s
pozitivními hormonálními receptory.
- adjuvantní léčbě časného stádia invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s
pozitivními hormonálními receptory, které jsou již adjuvantně léčeny 2-3 roky tamoxifenem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka anastrozolu u dospělých (včetně starších pacientek) je 1 mg tableta jednou denně.

U postmenopauzálních žen s časným invazivním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory je doporučená délka adjuvantní hormonální léčby 5 let.
Zvláštní populace

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku se Anastrozol Teva
nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím (viz body 4.4 a 5.1).

Poškození ledvin
Strana 2 (celkem 13)
U pacientek s mírným a středně těžkým poškozením ledvin není třeba dávku upravovat. U pacientek
se závažným poškozením ledvin je třeba používat Anastrozol Teva opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození jater
U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat. Opatrnosti je třeba u pacientek se
středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.4).

Způsob podání

Anastrozol Teva se podává perorálně.

4.3 Kontraindikace

Anastrozol je kontraindikován u:
- těhotných nebo kojících žen
- pacientek se známou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Anastrozol Teva se nesmí podávat ženám před menopauzou. Menopauza musí být biochemicky
(luteinizační hormon [LH], folikuly stimulující hormon [FSH] a/nebo hladina estradiolu) ověřena u
všech pacientek, u nichž by byla pochybnost o jejich stavu menopauzy. Neexistují data, která by
podporovala použití přípravku Anastrozol Teva s analogy LHRH.
Souběžné podávání přípravku Anastrozol Teva a tamoxifenu nebo přípravků obsahujících estrogeny
má být vyloučeno, neboť tyto kombinace mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.5 a
5.1).
Vliv na minerální kostní denzitu
Anastrozol Teva snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, a tak může způsobit snížení minerální kostní
denzity a v důsledku toho zvýšit riziko zlomenin (viz bod 4.8).

Je třeba, aby pacientkám s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy byla změřena denzita kostní
hmoty na začátku léčby a dále pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe
osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována. Podávání specifických léčiv, např.
bisfosfonátů, může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostní hmoty způsobenou
přípravkem Anastrozol Teva a je vhodné o jejich použití uvažovat (viz bod 4.8).

Poškození jater

Podávání přípravku Anastrozol Teva nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a středně
závažným až závažným poškozením funkce jater. U pacientek s poškozením jater může být expozice
anastrozolu zvýšena (viz bod 5.2); při podávání přípravku Anastrozol Teva pacientkám se středně
závažným až závažným poškozením funkce jater je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Léčbu je třeba
individualizovat na podkladě hodnocení prospěchu a rizika.

Poškození ledvin

Podávání přípravku Anastrozol Teva nebylo hodnoceno u pacientek s karcinomem prsu a závažným
poškozením ledvin. U pacientek se závažným poškozením funkce ledvin není zvýšena expozice
anastrozolu (GFR< 30 ml/min, viz bod 5.2); při podávání přípravku Anastrozol Teva pacientkám se
závažným poškozením ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2)

Pediatrická populace

Přípravek Anastrozol Teva se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť u této skupiny
pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1).
Strana 3 (celkem 13)

Anastrozol Teva nemá být podáván chlapcům s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k
léčbě růstovým hormonem. V pivotní klinické studii nebyla prokázána účinnost a bezpečnost nebyla
stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k tomu, že anastrozol snižuje hladinu estradiolu, Anastrozol Teva
se nesmí podávat dívkám s deficitem růstového hormonu jako doplňková léčba k léčbě růstovým
hormonem. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a adolescentů nejsou dostupné.

Pomocné látky
Laktóza
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Anastrozol inhibuje CYP 1A2, 2C8/9 a 3A4 v podmínkách in vitro. Klinické studie s antipyrinem a
warfarinem prokázaly, že anastrozol v dávce 1 mg významně neinhibuje metabolismus antipyrinu a R-
a S-warfarinu. Z toho lze odvozovat, že souběžné podávání přípravku Anastrozol Teva a jiných
léčivých přípravků pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím zprostředkovaným
enzymy CYP.
Nebyly identifikovány enzymy, které metabolizují anastrozol. Plazmatické koncentrace anastrozolu
nejsou ovlivněny cimetidinem, slabým nespecifickým inhibitorem CYP. Vliv účinných inhibitorů
CYP není znám.
Údaje z klinických studií týkající se bezpečnosti podávání přípravku Anastrozol Teva neodhalily
žádnou klinicky významnou interakci s dalšími běžně předepisovanými léčivými přípravky. Nebyly
zjištěny klinicky významné interakce s bisfosfonáty (viz bod 5.1).
Je třeba vyloučit souběžné podávání tamoxifenu nebo přípravků s obsahem estrogenů a přípravku
Anastrozol Teva, neboť mohou snižovat jeho farmakologický účinek (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostupná data o použití přípravku Anastrozol Teva u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Anastrozol Teva je kontraindikován v průběhu
těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Nejsou dostupná data o použití přípravku Anastrozol Teva v průběhu kojení. Anastrozol Teva je
kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinky přípravku Anastrozol Teva na fertilitu u lidí nebyly studovány. Studie u zvířat prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Anastrozol Teva nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a
obsluhovat stroje. V průběhu léčby přípravkem Anastrozol Teva však byly hlášeny projevy slabosti a
ospalosti. Na tyto projevy je třeba myslet při řízení nebo obsluze strojů.

Strana 4 (celkem 13)

4.8 Nežádoucí účinky

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky z klinického hodnocení, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Pokud není uvedeno jinak, byly vypočteny následující kategorie frekvencí
výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinické studii fáze III uskutečněné na vzorku postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu v adjuvanci, po dobu 5 let (the Anastrozol
Teva, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC).
Skupiny frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 000). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla bolest hlavy, návaly horka, nauzea, vyrážka,
bolest kloubů, kloubní ztuhlost, artritida a astenie. Anastrozol Teva

Tabulka 1. Nežádoucí účinky podle systému orgánových tříd a frekvence
Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie, Hypercholesterolemie
Méně časté Hyperkalcémie (s nebo bez
zvýšení parathormonu)
Psychiatrické poruchy Velmi časté Deprese
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolesti hlavy
Časté Somnolence
Syndrom karpálního tunelu*
Poruchy vnímání (včetně
parestezie, ztráty chuti a změn
chuti)
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Průjem
Zvracení
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení hladin alkalické
fosfatázy,
alaninaminotransferázy a
aspartátaminotransferázy
Méně časté Zvýšení gama-GT a bilirubinu
Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka
Časté Řídnutí vlasů (alopecie),
Alergické reakce
Méně časté Kopřivka
Vzácné Erythema multiforme
Anafylaktická reakce
Kožní vaskulitida (včetně
několika hlášení Henoch-
Schönleinovy purpury) **
Velmi vzácné Stevens-Johnsonův syndrom
Angioedém
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie/ztuhlost kloubů
Artritida
Osteoporosa
Časté Bolest kostí
Myalgie
Méně časté Lupavý prst
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Časté Sucho v pochvě
Vaginální krvácení**
Celkové poruchy a reakce Velmi časté Astenie
Strana 5 (celkem 13)
v místě aplikace
* V klinickém hodnocení byly hlášeny případy „syndromu karpálního tunelu“ častěji u pacientek,
kterým byl podáván Anastrozol Teva ve srovnání s pacientkami, kterým byl podáván tamoxifen. K
vývoji tohoto syndromu došlo ve většině případů u pacientek, u kterých existovaly identifikovatelné
rizikové faktory pro tento vývoj.
** Vzhledem k tomu, že ve studii ATAC nebyly pozorovány kožní vaskulitida a Henoch-
Schönleinova purpua, lze hodnotit frekvenci těchto příhod jako vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %) na
základě hodnoty nejméně příznivého odhadu.
*** Často se vyskytly případy vaginálního krvácení, většinou u pacientek s pokročilým karcinomem
prsu během několika prvních týdnů léčby přípravkem Anastrozol Teva, na kterou byly převedeny z
hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba další léčbu přehodnotit.


Níže uvedená tabulka uvádí frekvence předem definovaných nežádoucích příhod hlášených u
pacientek, kterým byla podávána sledovaná medikace ve studii ATAC, bez ohledu na kauzalitu, při
střední době sledování 68 měsíců a v době až 14 dnů po přerušení sledované léčby.

Tabulka 2. Předem definované nežádoucí příhody ve studii ATAC
Nežádoucí účinky Anastrozol Tamoxifen
(N = 3,092) (N = 3,094)
Návaly horka 1 104 (35,7 %) 1 264 (40,9 %)
Bolest/ztuhlost kloubů 1 100 (35,6 %) 911 (29,4 %)
Změny nálady 597 (19,3 %) 554 (17,9 %)
Únava/astenie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %)
Nauzea a zvracení 393 (12,7 %) 384 (12,4 %)
Zlomeniny 315 (10,2 %) 209 (6,8 %)
Zlomeniny páteře, kyčle nebo zápěstí 133(4,3 %) 91 (2,9 %)
- zápěstí 67 (2,2 %) 50 (1,6 %)
- páteře 43 (1,4 %) 22 (0,7 %)
- kyčle 28 (0,9 %) 26 (0,8 %)
Katarakty 182 (5,9 %) 213 (6,9 %)
Vaginální krvácení 167 (5,4 %) 317 (10,2 %)
Ischemické kardiovaskulární poruchy 127 (4,1 %) 104 (3,4 %)
Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %)
Infarkt myokardu 37 (1,2 %) 34 (1,1 %)
Poruchy koronárních arterií 25 (0,8 %) 23 (0,7 %)
Myokardiální ischémie 22 (0,7 %) 14 (0,5 %)
Poševní výtok 109 (3,5 %) 408 (13,2 %)
Jakékoli žilní tromboembolické příhody 87 (2,8 %) 140 (4,5 %)
Hluboká žilní tromboembolická příhoda, 48 (1,6 %) 74 (2,4 %)
včetně plicní embolie
Ischemické cerebrovaskulární příhody 62 (2,0 %) 88 (2,8 %)
Karcinom endometria 4 (0,2 %) 13 (0,6 %)

Zlomeniny se vyskytovaly s frekvencí 22/1000 paciento-roků, resp. 15/1000 paciento-roků ve
skupině léčené přípravkem Anastrozol Teva, resp. tamoxifenem při střední době sledování měsíců. Pozorovaná frekvence zlomenin u přípravku Anastrozol Teva je podobná jako u věkově
srovnatelné populace postmenopauzálních pacientek.
U pacientek, kterým byl podáván Anastrozol Teva, resp. tamoxifen, byl výskyt osteoporózy 10, %, resp. 7,3 %.

Nebylo zjišťováno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy ve studii ATAC u
pacientek léčených přípravkem Anastrozol Teva zahrnuje protektivní vliv tamoxifenu,
specifický vliv anastrozolu, či oba účinky současně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Strana 6 (celkem 13)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním přípravku jsou omezené. Ve studiích na zvířatech vykazoval
anastrozol nízkou akutní toxicitu. V klinických studiích byly použity různé dávky přípravku
Anastrozol Teva, až 60 mg v jednodávkové studii u zdravých mužů-dobrovolníků a až 10 mg denně
u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře tolerovány.
Nebyla stanovena jednotlivá dávka přípravku Anastrozol Teva, která by vyvolávala život ohrožující
příznaky. Neexistuje specifické antidotum při předávkování a léčba musí být symptomatická.

Při předávkování je třeba mít na paměti možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacientka při vědomí,
je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože Anastrozol Teva se neváže ve velké míře
na plazmatické bílkoviny. Doporučuje se podpůrná léčba, častá kontrola vitálních funkcí a důkladné
pozorování pacientky


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymový inhibitor
ATC kód: L02B G
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Anastrozol je účinný, vysoce selektivní, nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen se
estradiol tvoří primárně přeměnou androstendionu na estron pomocí aromatázového enzymatického
komplexu v periferních tkáních.
Estron je následně přeměněn na estradiol. Snížení plazmatických hladin estradiolu vyvolává u žen s
karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen je podáním 1 mg anastrozolu denně
dosaženo snížení hladin estradiolu o více než 80 % při použití nejcitlivějších metod stanovení.

Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní ani estrogenní účinky.

Denní dávka anastrozolu do 10 mg nemá vliv na sekreci kortisolu nebo aldosteronu, stanovenou před
nebo po standardním zátěžovém testu podání adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Není proto
třeba suplementace kortikoidy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý karcinom prsu
První linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu Byly provedeny dvě
dvojitě slepé kontrolované klinické studie s podobným uspořádáním (studie 1033IL/0030 a studie
1033IL/0027), které hodnotily účinnost přípravku Anastrozol Teva ve srovnání s tamoxifenem v první
linii léčby u postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivními receptory nebo s neznámým stavem
receptorů u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu. Celkem bylo randomizováno
1021 pacientek, kterým byl podáván Anastrozol Teva 1 mg denně nebo tamoxifen 20 mg jednou
denně. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla doba do progrese nádoru, objektivní míra
odpovědi nádoru a bezpečnost. S ohledem na primární cílové parametry studie 1033IL/prokázala, že Anastrozol Teva je statisticky významně lepší než tamoxifen v parametru doba do
Strana 7 (celkem 13)
progrese nádoru (poměr rizik (HR) 1,42; 95% interval spolehlivosti (CI) [1,11; 1,82], střední čas do
progrese 11,1 a 5,6 měsíce pro Anastrozol Teva, resp. tamoxifen, p=0,006; objektivní míra odpovědi
nádoru byla podobná pro Anastrozol Teva i tamoxifen. Studie 1033IL/0027 prokázala, že Anastrozol
Teva i tamoxifen mají podobnou objektivní míru odpovědi nádoru a dobu do progrese nádoru.
Výsledky sekundárních cílových parametrů byly ve shodě s výsledky primárních cílových parametrů.
V léčebných skupinách obou studií bylo velmi málo úmrtí, takže nelze určit rozdíly v celkovém
přežití.

Druhá linie léčby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
Anastrozol Teva byl studován ve dvou kontrolovaných klinických studiích (studie 0004 a studie 0005)
u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi onemocnění po
podávání tamoxifenu pro pokročilý nebo časný karcinom prsu. Celkem bylo randomizováno pacientek, které užívaly buďto 1 mg nebo 10 mg přípravku Anastrozol Teva jednou denně nebo
megestrol acetát 40 mg čtyřikrát denně. Primárními cílovými parametry účinnosti byly doba do
progrese a objektivní míra odpovědi. Vypočítávány byly též míra prolongované stabilizované nemoci
(více než 24 týdnů), míra progrese a celkové přežití. V obou studiích nebyl zjištěn významný rozdíl
mezi lečebnými skupinami v žádném z parametrů účinnosti. Adjuvantní léčba časného invazivního
karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními receptory
Ve velké klinické studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních pacientek s operabilním karcinomem
prsu léčeno po dobu 5 let (viz níže). Léčba přípravkem Anastrozol Teva u nich prokázala statisticky
lepší výsledek v parametru DFS (bezpříznakové období onemocnění) ve srovnání s léčbou
tamoxifenem. Největší přínos v parametru DFS byl pozorován u prospektivně definované populace
pacientek s hormonálně pozitivními receptory.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů studie ATAC: 5letá analýza léčby
Konečné body pro
účinnost
Počet případů (frekvence)
Populace léčená podle
původního záměru
Hormonálně dependentní
nádory
Anastrozol
(N = 3 125)
Tamoxifen
(N = 3 116)
Anastrozol
(N = 2 618)
Tamoxifen
(N = 2 598)
Přežití bez nemocia 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16.2) 497 (19.1)
Poměr rizik 0,87 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,78-0,97 0,73-0,Hodnota p 0,0127 0,Přežití do vzniku
vzdálených
metastázb
500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14.1) 394 (15.2)
Poměr rizik 0,94 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,83-1,06 0,80-1,Hodnota p 0,2850 0,Doba do opětovného
výskytu nemocic
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10.8) 370 (14.2)
Poměr rizik 0,79 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,70-0,90 0,64-0,Hodnota p 0,0005 0,Doba do vzniku
vzdálených
metastázd
324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8.6) 265 (10.2)
Poměr rizik 0,86 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,74-0,99 0,70-1,Hodnota p 0,0427 0,Kontralaterální
primární karcinom
prsu
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1.0) 54 (2.1)
Pravděpodobnost 0,59 0,Strana 8 (celkem 13)
Dvoustranný 95% CI 0,39-0,89 0,30-0,Hodnota p 0,0131 0,Celkové přežitíe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11.3) 301 (11.6)
Poměr rizik 0,97 0,Dvoustranný 95%
interval spolehlivosti
0,85-1,12 0,83-1,Hodnota p 0,7142 0,
a. Přežití bez příznaků zahrnuje všechny projevy rekurence a je definováno jako první
projev lokoregionální rekurence, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená rekurence
nebo úmrtí (z jakékoliv příčiny).
b. Přežití bez vzdálených příznaků je definováno jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí
(z jakékoliv příčiny).
c. Doba do relapsu je definována jako první projev lokoregionální rekurence, kontralaterální
nový karcinom prsu, vzdálená rekurence nebo úmrtí na karcinom prsu.
d. Doba do vzdáleného relapsu je definována jako první projev vzdáleného relapsu nebo
úmrtí na karcinom prsu.
e. Počet (%) pacientek, které zemřely.

Kombinace přípravku Anastrozol Teva a tamoxifen nevykázala žádnou výhodu v účinnosti ve
srovnání s tamoxifenem v celé populaci pacientek a v populaci s pozitivními hormonálními receptory.
Tato léčebná skupina byla v průběhu studie ukončena.

Při aktualizovaném sledování se střední dobou 10 let bylo prokázáno, že dlouhodobé srovnání
léčebných účinků přípravku Anastrozol Teva ve srovnání s tamoxifenem je konzistentní s předchozími
analýzami.

Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u pacientek s pozitivními hormonálními
receptory, které jsou adjuvantně léčeny tamoxifenem.
Byla provedena klinická studie fáze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group
[ABCSG] 8) u 2579 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu,
které byly léčeny chirurgicky a ozařováním nebo bez ozařování a nebyla jim podávána chemoterapie
(viz níže). Pacientky převedené na Anastrozol Teva po 2 letech adjuvantní léčby tamoxifenem
vykazovaly statisticky delší dobu přežití bez příznaků nemoci při střední době sledování až 24 měsíců
ve srovnání s těmi, kterým byl dále podáván tamoxifen.

Tabulka 4. Souhrn výsledků a cílových parametrů studie ABCSG Souhrn koncových bodů a souhrn výsledků studie ABCSG Konečné body pro účinnost Počet případů (frekvence)
Anastrozol
(N = 1 297)
Tamoxifen
(N = 1 282)
Přežití bez nemoci 65 (5,0) 93 (7.3)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,49-0,Hodnota p 0,Doba do opětovného výskytu nemoci 36 (2,8) 66 (5.1)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,35-0,Hodnota p 0,Doba do vzniku vzdálených
metastáz
22 (1,7) 41(3.2)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,31-0,Hodnota p 0,Nový kontralaterální primární 7 (0,5) 15 (1.2)
Strana 9 (celkem 13)
karcinom prsu
Pravděpodobnost 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,19-1,Hodnota p 0,Celkové přežití 43(3,3) 45 (3.5)
Poměr rizik 0,Dvoustranný 95% interval
spolehlivosti
0,63-1,Hodnota p 0,
Další dvě podobné klinické studie (GABG/ARNO 95 a ITA), v jedné z nich pacientky
podstoupily chirurgický zákrok a chemoterapii, stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a
GABG/ARNO 95 podpořily tyto výsledky.

Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích odpovídal známému bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.

Kostní minerální denzita (BMD)
Do klinické studie fáze III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE])
bylo zařazeno 234 postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním časným karcinomem prsu.
Pacientky byly léčeny přípravkem Anastrozol Teva 1 mg/den a byly rozděleny do skupin podle
aktuálního rizika zlomenin kostí: vysoké, střední a nízké riziko. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla analýza měření kostní minerální denzity trnu obratle bederní páteře za použití skenovací
metody DEXA. Všechny pacientky ve studii dostávaly vitamin D a kalcium. Pacientky ve skupině s
nízkým rizikem zlomenin dostávaly samotný Anastrozol Teva (N=42), pacientky se středním rizikem
byly randomizovány do skupiny Anastrozol Teva a risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo
Anastrozol Teva a placebo (N=77) a pacientky ve skupině s vysokým rizikem zlomenin dostávaly
Anastrozol Teva a risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním cílovým parametrem byla změna
minerální kostní denzity trnu obratle bederní páteře ve srovnání s výchozí hodnotou po 12 měsících.

Hlavní analýza po 12 měsících ukázala, že u pacientek se středním až vysokým rizikem zlomenin
nedošlo ke snížení kostní minerální denzity (posuzovaný podle minerální denzity trnu obratle bederní
páteře metodou DEXA) po podávání přípravku Anastrozol Teva 1mg/den v kombinaci s risedronátem
35 mg jednou týdně. Dále byl pozorován statisticky nevýznamný pokles BMD u pacientek s nízkým
rizikem zlomenin, které byly léčeny samotným přípravkem Anastrozol Teva 1mg/den. Tyto nálezy
byly podpořeny i sekundárními parametry účinnosti, tj. změnou celkové BMD trnu obratle bederní
páteře po 12 měsících léčby.

Tato studie podala důkazy o tom, že je možné uvažovat o podávání bisfosfonátů k léčbě možné ztráty
minerální kostní denzity u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu doporučených k léčbě
přípravkem Anastrozol Teva.

Pediatrická populace

Anastrozol Teva není indikován k použití u dětí a dospívajících. Účinnost u studované pediatrické
populace nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možno
udělat spolehlivé závěry o bezpečnosti. Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních dlouhodobých
účincích přípravku Anastrozol Teva u dětí a dospívajících (viz též bod 5.3).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Anastrozol Teva u jedné nebo více podskupin pediatrické populace nízkého vzrůstu v
důsledku deficitu růstového hormonu (GHD), testotoxikózy, gynekomastie a McCune-Albright
syndromu (viz bod 4.2).

Nízký vzrůst v důsledku deficitu růstového hormonu (GHD)
Randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie hodnotila 52 pubertálních chlapců (věk 11 až
16 let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců přípravkem Anastrozol Teva 1 mg/den nebo
placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 chlapců léčených přípravkem Anastrozol
Strana 10 (celkem 13)
Teva dokončilo 36měsíční sledování.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v růstových parametrech predikované výšky v dospělosti,
výšky, výšky SDS (standardní skóre odchylky) a rychlosti růstu ve srovnání s placebem. Data o
konečné výšce nebyla k dispozici. Zatímco počet léčených dětí byl velmi omezený na to, aby bylo
možno učinit spolehlivé závěry o bezpečnosti, byla zaznamenána vyšší frekvence zlomenin a trend ke
snížené minerální kostní denzitě ve skupině léčené přípravkem Anastrozol Teva ve srovnání s
placebem.

Testotoxikóza
V otevřené, multicentrické studii bez komparátoru bylo hodnoceno 14 chlapců (věk 2-9 let)
s familiární, na mužské pohlaví vázanou předčasnou pubertou, též známé jako testotoxikóza, kteří byli
léčeni kombinací anastrozol a bikalutamid. Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení účinnosti
a bezpečnosti tohoto kombinačního režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 zařazených pacientů
dokončilo 12měsíční léčbu (jeden pacient nebyl hodnocen v následném hodnocení). Nebyl zjištěn
statisticky významný rozdíl v rychlosti růstu po 12měsíční léčbě ve srovnání s rychlostí růstu v
průběhu 6 měsíců před vstupem do studie.

Studie gynekomastie
Klinická studie 0006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie u 82 pubertálních
chlapců ve věku 11-18 let včetně s gynekomastií trvající déle než 12 měsíců. Pacienti dostávali
Anastrozol Teva 1 mg denně nebo placebo po dobu až 6 měsíců. Nebyl zjištěn významný rozdíl v
počtu pacientů, kteří vykazovali 50% nebo větší snížení celkového objemu prsu po 6 měsících léčby
ve skupině léčené přípravkem Anastrozol Teva 1 mg/den nebo placebo.
Klinická studie 0001 byla otevřená farmakokinetická studie s opakovaným podáváním přípravku
Anastrozol Teva 1 mg denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií trvající méně než 12 měsíců.
Sekundárním cílovým parametrem bylo hodnocení podílu pacientů, u kterých došlo ke zmenšení
objemu zvětšeného prsu měřením u obou prsů o nejméně 50 % při srovnání dne 1 a po 6 měsících
sledované léčby, tolerance léčby a bezpečnosti. Po 6 měsících bylo u 56 % (20/36) chlapců
pozorováno snížení celkového objemu prsů o 50% a více.

Studie McCune-Albrightova syndromu (MAS)
Klinická studie 0046 byla mezinárodní multicentrická otevřená exploratorní studie s přípravkem
Anastrozol Teva u 28 dívek (věk od 2 do 10 let včetně) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS).
Primárním cílovým parametrem bylo hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Anastrozol Teva mg/den u pacientek s MAS. Účinnost sledované léčby byla hodnocena na základě podílu pacientek,
které vyhovovaly definovaným kritériím vaginálního krvácení, kostního věku a rychlosti růstu. Při
léčbě nebyla zjištěna statisticky významná změna frekvence vaginálního krvácení. Nedošlo ke
klinicky významným změnám ve stagingu podle Tannera, průměrného objemu vaječníků nebo
průměrného objemu dělohy. Nedošlo ke statisticky významným změnám v rychlosti zvyšování
kostního věku ve srovnání s výchozím stavem. Rychlost růstu (v cm/rok) byla významně zpomalena
(p < 0,05) při porovnání výchozího stavu, měsíce 0 až měsíce 12 a při srovnání období před léčbou a
druhého pololetí léčby (7. až 12. měsíc).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Anastrozol se rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace je obvykle dosaženo do dvou
hodin po podání (nalačno). Jídlo mírně zpomaluje rychlost absorpce, ne však její rozsah. Neočekává
se, že by malá změna rychlosti absorpce mohla mít klinicky významný vliv na pstálené plazmatické
koncentrace při dávkování přípravku anastrozolu jednou denně. Po 7 dnech dosahují plazmatické
koncentrace anastrozolu asi 90-95 % a akumulace je 3-4 násobná. Neprokázalo se, že by
farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo na velikosti dávky.

Farmakokinetika anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.

Distribuce
Strana 11 (celkem 13)
Pouze 40 % anastrozolu se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace
Anastrozol je pomalu eliminován, plazmatický eliminační poločas je 40 až 50 hodin. Anastrozol je u
postmenopauzálních žen intenzivně metabolizován. Do 72 hodin po podání se méně než 10 % podané
dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a
glukuronidací. Metabolity se vylučují převážně močí. Triazol, hlavní metabolit anastrozolu v plazmě,
nemá inhibiční vliv na aromatázu.

Poškození ledvin nebo jater
U dobrovolníků se stabilizovanou jaterní cirhózou je zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po
perorálním podání přibližně o 30 % nižší než u srovnatelných kontrol (studie 1033IL/0014).
Plazmatické koncentrace anastrozolu u dobrovolníků s jaterní cirhózou byly v rozmezí pozorovaném u
normálních subjektů v jiných studiích. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované v průběhu
dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s jaterním poškozením byly v rozmezí plazmatických
koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez jaterního poškození.

Zdánlivá clearance (Cl/F) anastrozolu po perorálním podání ve studii 1033IL/0018 nebyla u
dobrovolníků se závažným poškozením ledvin (GFR < 30 ml/min) ovlivněna, což je v souladu s tím,
že anastrozol je eliminován převážně metabolismem. Plazmatické koncentrace anastrozolu pozorované
v průběhu dlouhodobých studií účinnosti u pacientů s poškozením ledvin byly v rozmezí
plazmatických koncentrací anastrozolu pozorovaných u pacientů bez poškození ledvin. Podávání
přípravku Anastrozol Teva pacientkám se závažným poškozením ledvin by mělo být prováděno s
opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

U chlapců s pubertální gynekomastií (10-17 let) vykazoval anastrozol rychlou absorpci, velký
distribuční objem a pomalou eliminaci s poločasem přibližně 2 dny. Clearance anastrozolu byla nižší u
dívek (3-10 let) než u starších chlapců a expozice byla vyšší. U dívek vykazuje anastrozol velký
distribuční objem a pomalou eliminaci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro populaci, pro kterou je přípravek indikován.

Akutní toxicita

Ve studiích na zvířatech byla toxicita zaznamenána pouze při vysokém dávkování. Ve studiích na
akutní toxicitu u hlodavců byla LD50 anastrozolu po perorálním podání větší než 100 mg/kg/den a po
intraperitoneální aplikaci větší než 50 mg/kg/den. Ve studii na akutní toxicitu po perorálním podání
u psů byla LD50 vyšší než 45 mg/kg/den.

Chronická toxicita

Ve studiích na zvířatech byly nežádoucí účinky zaznamenány pouze při vysokém dávkování. Studie na
toxicitu po opakovaném podávání se prováděly na potkanech a na psech. Ve studiích na toxicitu
nebyly nalezeny prahové koncentrace anastrozolu, které by neměly žádný toxický účinek. Účinky,
které byly vyvolány nízkými (1 mg/kg/den) a středními (pes 3 mg/kg/den, potkan 5 mg/kg/den)
dávkami souvisely s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu nebo s jeho schopností indukovat
enzymy, tyto účinky nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami.

Mutagenicita

Strana 12 (celkem 13)
Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že anastrozol nemá mutagenní ani
klastogenní vlastnosti.

Reprodukční toxikologie
Ve studii fertility byl odkojeným potkanům – samcům podáván perorálně anastrozol v dávce 50 nebo
400 mg/l v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední hodnoty plazmatických koncentrací byly
44,4 (± 14,7) ng/ml, respektive 165 (±90) ng/ml. Ukazatele páření byly negativně ovlivněny u obou
dávek (skupin), zatímco snížení plodnosti bylo zřejmé pouze u dávky 400 mg/l. Toto snížení bylo
přechodné, neboť schopnost páření i parametry plodnosti byly po 9týdenním období bez léčby
podobné jako v kontrolní skupině.

Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů v dávce 1 mg/kg/den mělo za následek vysoký
výskyt neplodnosti a v dávce 0,02 mg/kg/den ztrát preimplantačně. Tyto účinky se objevily v klinicky
relevantních dávek. Účinek u lidí nelze vyloučit. Tyto účinky se vztahují k farmakologickému účinku
látky a zcela vymyzely po 5 týdnech, kdy byla látka vysazena.

Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo teratogenní účinky
v dávkách až 1,0 resp. 0,2 mg/kg/den. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a
ztráta březosti u králíků) se vztahovaly k farmakologickému účinku látky.

Přežívání mláďat potkanů bylo negativně ovlivněno, pokud byl samicím podáván anastrozol
v dávkách 0,02 mg/kg/den a vyšších (od 17 dne březosti až do 22 dne po vrhu). Tato zjištění souvisejí
s farmakologickým účinkem látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na chování a
reprodukční schopnosti první generace mláďat, které by mohly souviset s podáváním anastrozolu březí
samici.

Karcinogenní potenciál

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u potkanů ukázaly zvýšený výskyt jaterních neoplasmat a
děložních stromálních polypů u samic a zvýšení četnosti výskytu adenomů štítné žlázy u samců pouze
po podání vysokých dávek (25 mg/kg/den). Tyto změny byly zjištěny při dávkování, které 100krát
převyšuje expozici u lidí po podání terapeutických dávek, a z tohoto důvodu se předpokládá, že tyto
nálezy nemají klinický význam při léčbě pacientů anastrozolem.

Výsledky dvouleté studie karcinogenity u myší prokázaly vznik benigních ovariálních tumorů a změny
ve výskytu lymforetikulárních neoplasmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úhynů jako
důsledek tvorby lymfomů). Tyto nálezy jsou pokládány za druhově specifické projevy inhibice
aromatázy u myší, a nemají proto z klinického hlediska význam pro léčbu lidí anastrozolem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktózy
magnesium-stearát (E572)
povidon Ksodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Potah:
hypromelosa (E464)
makrogol 400 a makrogol oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Strana 13 (celkem 13)
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Průhledný PVC-PVdC/ALU blistr.

Velikost balení:

1, 14, 20, 28, 30, 30 (3 x 10), 56, 60, 84, 90, 98, 100, 300 potahovaných tablet.
Nemocniční balení: 84 potahovaných tablet.
Jednotlivé nemocniční balení: 10 (10 x 1), 50 (50 x 1) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/737/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 6.