Voriconazole fresenius kabi

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělýchvychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
000 subjektů (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a navíc 270 dospělých pacientů
ve studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykózami, pacienty bez
neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.


Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nevolnost,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální výsledky jaterního testu, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku,
etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Většina studií byla otevřených, a proto následující tabulka uvádí souhrn všech nežádoucích účinků a jejich
frekvencí v kategoriích u 1,873 dospělých ze sdružených terapeutických (1,603) a profylaktických (270)
studií, rozdělených podle jednotlivých orgánových systémů.

Četnost je vymezena takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 a < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u subjektů používajících vorikonazol:

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
≥ Časté
≥ až < Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
sinusitida pseudomembran
ózní kolitida

Novotvary
benigní, malign a
blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
spinocelulární
karcinom*
(včetně kožního
SCC in situ nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie, leukopenie,
anémie
selhání kostní
křeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní
poruchy
insuficience kůry
nadledvin,
hypotyeóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolism a
výživy
periferní edém hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
úzkost,
nespavost,
neklid, stavy
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestesie,
somnolence,
závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
Hepatální
encefopatie,
Guillain-Barréův
syndrom,
nystagmus


hypostesie,
dysgeuzie
Poruchy oka poškození zraku6 retinální krvácení porucha
optického nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha a
labyrintu
hypoakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční poruchy supraventrikulárn
í arytmie,
tachykardie,
bradykardie
ventrikulární
fibrilace,
ventrikulární
extrasystoly,
ventrikularní
tachykarde,
prodloužení QT
intervalu na
EKG,
supraventrikulárn
í tachykardie
torsades de
pointes, úplná
atrioventrikulární
blokáda, blokáda
Tawarova
raménka, nodální
rytmus

Cévní poruchy hypotenze,
flebitida
tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová tíseň 9 syndrom akutní
dechové tísně,
otok plic

Gastrointestináln
í poruchy
Průjem,
zvracení,
bolest břicha,
nauzea,
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
zánět dásní
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
funkční jaterní
test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
makulózní
vyrážka, ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS),
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporphyria
multiformní
erytém, psoriáza,
polékový
exantém
kožní lupus
erythematodes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy svalové
a kosterní
bolest zad artritida periostitida*

soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, zimnice
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobné chřipce

Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina
cholesterolu
v krvi

*Nežádoucí účinky byly zjištěny až po uvedení přípravku na trh.
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje ztuhlost šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Včetně akatizie a parkinsonismu.
Viz "zrakové postižení", odstavec v bodě 4.8.
Na trhu byla hlášena porucha očního nervu. Viz. bod 4.4.
Viz. bod 4.4.
Zahrnuje dušnost a námahovou dušnost.
10 Zahrnuje poranění jater drogami, toxickou hepatitidu, hepatocelulární zranění a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, edém rtů a ústní otok.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byly poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění, fotofobie, chloropsie, achromatopsie,
barvosleposti, cyanopsie, poruchy zraku, halo vidění, šerosleposti, oscillopsie, fotopsie, jiskřící skotomie,
snížení zrakové ostrosti, vizuální jasnosti, defekt zorného pole, sklivcové vločky a xantopsie) při užívání
vorikonazolu velmi časté. Jednalo se o přechodné a plně reverzibilní poruchy zraku, z nichž většina odezněla
do 60 minut, a nebylo zjištěno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Při opakování dávek
vorikonazolu bylo prokázáno zmírnění. Poruchy zraku byly obvykle mírně závažné, vzácně vedly k vysazení
přípravku a nebyly spojeny s dlouhodobými důsledky. Poruchy zraku mohou být spojeny s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše sítnice. Ve studii se zdravými
dobrovolníky, která hodnotila účinky vorikonazolu na funkci sítnice, způsobil vorikonazol snížení amplitudy
vlny elektroretinogramu (ERG). Při ERG se měří elektrické proudy v sítnici. Během 29 dnů léčby změny
ERG nepostupovaly a po vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často,
jednalo se ale o pacienty se závažným základním onemocněním, kteří souběžně užívali více léčivých
přípravků. Většina případů vyrážky měla mírnou až střední intenzitu. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), včetně Stevensonova-Johnsonova
syndromu (SJS) (méně často), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (vzácně), lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).


Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno jej pečlivě sledovat a v případě progrese léze vorikonazol
vysadit. Byly popsány fotosenzitivní reakce jako efelida, lentigo a aktinická keratóza, a to zejména během
dlouhodobé léčby (viz bod 4.4).

U pacientů dlouhodobě používajících vorikonazol byly hlášeny případy spinocelulární karcinomu (včetně
kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Výskyt aminotransferáz stoupá > 3 x ULN (ne nutně obsahuje nežádoucí příhodu) došlo během programu
klinických hodnocení vorikonazolu celkem u 18 % (319/1 768) u dospělých a 25,8 % (73/283) u pediatrické
populace, kteří dostávali vorikonazol , při hromadných terapeutických a profylaktických vyšetřeních.
Abnormální výsledky jaterních testů mohou být spojeny s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo
dávkami. Většina abnormálních výsledků jaterních testů vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po
úpravě dávky včetně ukončení léčby. Vorikonazol byl spojován s případy závažné jaterní toxicity u pacientů
s dalším závažným základním onemocněním. K nim patří žloutenka a hepatitida a selhání jater vedoucího k
úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce související s infuzí
Během infuze intravenózního vorikonazolu u zdravých dobrovolníků se vyskytly anafylaktoidní reakce
včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, sevřeného hrudníku, dušnosti, mdloby, nauzey, kopřivky
a vyrážky. Příznaky se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii srovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi
u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné mykózy
bylo hlášeno trvalé vysazení vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů ve srovnání
s 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky spojené s léčbou vedly k trvalému
vysazení hodnoceného léčivého přípravku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů
(7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla hodnocena u 288 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let (169) a 12 až <
18 let (119), kteří dostali vorikonazol při profylaktických (183) a terapeutických použitích (115) v klinických
studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla hodnocena u 158 dalších dětských pacientů ve vělu 2–12 let v
programech užití ze soucitu. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populace byl
podobný jako u dospělých. Nicméně trend k vyšší frekvenci zvýšených jaterních enzymů, byl hlášen v
klinických studiích jako nežádoucí příhoda, a byl pozorován u dětských pacientů ve srovnání s dospělými
(14,2 % transamináz vzrostly v pediatrii ve srovnání s 5,3 % u dospělých). Podle poregistračních údajů by u
dětských pacientů mohl být vyšší výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) než u dospělých. U 22 pacientů
mladších 2 let, kteří používali vorikonazol v rámci specifického léčebného programu, byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (u kterých nelze vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce
(1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (1), zvýšení hladiny jaterních enzymů
(1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po registraci přípravku hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek