Symtuza

Biologická dostupnost všech složek přípravku Symtuzabyla srovnatelná s biologickou dostupností při
současném podávání darunaviruv dávce800mg, kobicistatu150mga emtricitabinu/tenofovir-
alafenamidu200/10mg jako samostatných přípravků; bioekvivalence byla stanovena po podání
jednorázové dávky zdravým subjektům v systém stavuAbsorpce
Absolutní biologická dostupnost jedné600mg dávkydarunavirusamotného byla přibližně 37%a za
přítomnosti 100mg ritonaviru dvakrát denně se zvýšila na přibližně 82%.Absolutní biologická
dostupnostemtricitabinu200mg v tobolce byla 93%.
Všechny složky se po perorálním podání přípravku Symtuzazdravým subjektům rychle absorbovaly.
Maximálníchplasmatickýchkoncentracídarunaviru,kobicistatu, emtricitabinua tenofovir-
alafenamidubylo dosaženo 4,00;4,00;2,00resp.1,50hodiny po podání.Biologická dostupnost složek
přípravku Symtuza nebyla v porovnání s podáním tablety polykané celé při perorálním podání jako
rozdělená tableta ovlivněna.
Expozice darunavirua kobicistatupodaným ve formě přípravku Symtuzabylao 30až 45%, resp.o až 29%nižší, pokud se podávaly ve stavu nalačno v porovnání se stavem po jídle. U emtricitabinu
byla ve stavu nalačnoCmax1,26krát vyšší, zatímco plocha pod křivkou průběhu koncentrace byla ve stavu nalačno a v sytém stavu srovnatelná. U tenofovir-alafenamidu bylaCmax1,82krát vyšší
ve stavu nalačno, zatímco AUC byla ve stavu nalačno o20%nižší až srovnatelná se stavem po jídle.
Tablety přípravku Symtuzaje nutno užívat s jídlem. Typjídla nemá na expozici přípravku Symtuza
vliv.
Distribuce
Darunavi
Darunavir je z přibližně 95%vázán na plasmaticképroteiny. Darunavir se váže hlavně na α1-kyselý
glykoprotein.
Po intravenózním podání byl distribuční objem darunavirusamotného88,1±59,0l hodnota±SDKobicistat
Kobicistat se z97až98%váže na lidské plasmatické proteiny, přičemž průměrnáhodnota poměru
koncentrací v plasmě ke koncentracím v krvi byla přibližněEmtricitabin
In vitrobyla vazba emtricitabinu na lidské plasmatické proteiny <4%a v rozmezí 0,02až 200μg/ml
byla na koncentraci nezávislá. Při maximálních plasmatických koncentracích byla průměrnáhodnota
poměru koncentrací v plasmě ke koncentracím léčiva v krvi přibližně 1,0a průměrnáhodnota poměru
koncentrací ve spermatu ke koncentracím léčiva v plasmě byla přibližně4,Tenofovir-alafenamid
In vitroje vazbatenofoviruna lidské plasmatické proteiny <0,7 % a v rozmezí 0,01 až 25μg/ml je na
koncentraci nezávislá.Exvivovazba tenofovir-alafenamidu na lidské plasmatické proteiny ve vzorcích
odebraných během klinických hodnocení byla přibližně 80%.
Biotransformace
Darunavi
Pokusy in vitros lidskýmijaterními mikrozomy metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním systémem CYP, téměř
výlučně izoenzymem CYP3A4. Klinická hodnocení s[14C]-darunavirem u zdravých dobrovolníků
prokázaly, ževětšina radioaktivity po jednorázové dávce 400/100 mg kombinace darunaviru
sritonaviremv plasmě pocházela zmateřské léčivé látky. U lidí byly identifikovány nejméně oxidační metabolity;účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviruproti divokému
typu HIV.
Kobicistat
Kobicistat semetabolizuje oxidací zprostředkovanou CYP3A nepodstupuje glukuronidaci. Po perorálním podání[14C]-kobicistatu bylo 99%cirkulující
radioaktivity v plasmě zjištěno u nezměněného kobicistatu. Nízké hladiny metabolitů se pozorují v
moči a stolici a k aktivitě kobicistatu inhibující CYP3A nepřispívají.
Emtricitabin
Studie in vitronaznačují, že emtricitabin není inhibitorem lidských enzymů systému CYP. Po podání
[14C]-emtricitabinu byla celá dávka emtricitabinu zachycena v močiBiotransformaceemtricitabinu zahrnuje oxidaci thiolové skupiny za vzniku 3’-sulfoxidových
diastereomerů2’-O-glukuroniduTenofovir-alafenamid
U lidí je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu metabolizace, která se týká >80%perorální
dávky.Studie in vitroprokázaly, že tenofovir-alafenamid semetabolizuje na tenofovir metabolitmakrofázích;a karboxylesterázou-1 vhepatocytech. In vivosetenofovir-alafenamid hydrolyzje uvnitř
buněk za vzniku tenofovirudifosfát.
In vitrose tenofovir-alafenamid nemetabolizujeprostřednictvímCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19aniCYP2D6. Tenofovir-alafenamid seprostřednictvímCYP3A4metabolizuje minimálně.
Při současném podáváníse středně silným induktorem CYP3A efavirenzem jako sondou nebyla
expozice tenofovir-alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala
[14C]-radioaktivita v plasmě během několika prvních hodin na čase závislý profil s tenofovir-
alafenamidemjako převažujícím druhem sloučeniny a ve zbývajícím čase s kyselinou močovou.
Eliminace
Darunavi
Po podání kombinace [14C]-darunaviru s ritonavirem v dávce 400/100 mg bylo přibližně 79,podané dávky[14C]-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9%v moči. Z podané dávky bylo v
nezměněné formě 14C-darunaviru nalezeno 41,2%ve stolici a 7,7%v moči.
Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru Nízké dávky ritonaviru 5,9 l/hod. Medián terminálního plasmatického poločasudarunavirupo podání
přípravku Symtuzaje5,5hodiny.
Kobicistat
Po perorálním podání[14C]-kobicistatu bylo86%dávky zachyceno ve stolici a 8,2%v moči. Medián
terminálního plasmatického poločasu kobicistatupo podánípřípravku Symtuzaje3,6hodiny.
Emtricitabin
Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu dosahovala 307 ml/min emtricitabinu17,2hodiny.
Tenofovir-alafenamid
Tenofovir-alafenamid se eliminuje hlavně po metabolizaci na tenofovir. Medián terminálního
eliminačního poločasu tenofovir-alafenamidubyl0,3hodiny, pokud se podával jako přípravek
Symtuza. Tenofovir sez těla eliminuje ledvinami jak glomerulárnífiltrací, tak aktivní tubulární
sekrecí. Tenofovir má medián plasmatického poločasu přibližně32hodin. Renálníexkrece intaktního
tenofovir-alafenamidu je vedlejší cestou, přičemž takto se do moči vyloučí méně než 1%dávky.
Farmakologicky aktivnímetabolit, tenofovir-difosfát, má v PBMC poločas 150až 180hodin.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Farmakokinetikapřípravku Symtuzanebyla u pediatrických pacientů hodnocena.Existují však
farmakokinetické údaje pro jednotlivé složky přípravku Symtuza, které naznačují, že dávky 800mg
darunaviru, 150mg kobicistatu, 200mg emtricitabinua 10mg tenofovir-alafenamiduvedou u
dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších, s tělesnou hmotnostínejméně 40kg, k podobným
expozicím.
Starší pacienti
Ohledně přípravku Symtuza a jehojednotlivých složek jsou u starších pacientů kdispozici jen omezené farmakokinetické informace.
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HIV prokázala, že farmakokinetika
darunavirunení ve věkovém rozmezí Ohledně kobicistatu, emtricitabinuanitenofovir-alafenamidu nebyly ve farmakokinetice v důsledku
věkuve věkovém rozmezí ≤65 letzjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly.
Pohlaví
Populačnífarmakokinetická analýza prokázala u žen infikovaných HIV-1 v porovnání s muži mírně
vyšší expozici darunaviruOhledně kobicistatu, emtricitabinuanitenofovir-alafenamidu nebyly v důsledku pohlaví zjištěny
žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice.
Porucha funkce ledvin
Přípravek Symtuzanebylu pacientůs poruchou funkce ledvin hodnocen.Existují farmakokinetické
údaje k Darunavir
Výsledky bilanční studie kombinace [14C]-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 %
podané dávky darunaviru je vyloučeno močí vnezměněné formě.
I když darunavir nebyl u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační farmakokinetická
analýza prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se středně
těžkou poruchou funkce ledvin významně ovlivněna body4.2a 4.4Kobicistat
U subjektů neinfikovaných HIV-1 s těžkou poruchou funkce ledvin provedena farmakokinetická studie kobicistatu. Mezi subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin a
zdravými subjekty nebyly ve farmakokinetice kobicistatu pozorovány žádné významné rozdíly, což
odpovídá nízké renálníclearance kobicistatu.
Emtricitabin
Průměrnáhodnota systémové expoziceemtricitabinu bylau pacientůs těžkou poruchou funkce ledvin
Tenofovir-alafenamid
Ve studiích tenofovir-alafenamidu nebyly mezi zdravými subjekty a pacienty s těžkou poruchou
funkce ledvin farmakokineticetenofovir-alafenamidunebo tenofoviru. Ohledně tenofovir-alafenamiduu pacientůs
eGFRCG<15ml/minnejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.
Porucha funkce jate
Přípravek Symtuzanebylu pacientůs poruchou funkce jater hodnocen.Existují farmakokinetické
údaje k Darunavir
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním
darunaviru/ritonaviru koncentrace darunaviru u subjektů s lehkou Pughova třída B, n = 8subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 %100%funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl studovánKobicistat
Kobicistat se metabolizuje hlavně v játrech. U subjektů neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou
poruchou funkce jaterMezi subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty nebyly žádné klinicky
relevantní rozdíly ve farmakokineticekobicistatu pozorovány. Vlivtěžké poruchy funkce jaterPughova třídaCEmtricitabin
Farmakokinetikaemtricitabinu nebyla upacientůs poruchou funkce jater studována; nicméně
emtricitabin není jaterními enzymy významně metabolizován, takže by vliv poruchy funkce jater měl
být omezený.
Tenofovir-alafenamid
Klinicky relevantní změny ve farmakokineticetenofoviru u pacientů s poruchou funkce jater nebyly u
pacientůs lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater pozorovány. Vliv těžké poruchy funkce
jaterKoinfekce virem hepatitidyB a/nebohepatitidyC
Z klinických hodnocení není dostatek farmakokinetických údajů, aby bylo možno stanovit vliv infekce
virem hepatitidyBa/neboCnafarmakokinetikudarunaviru,kobicistatu, emtricitabinunebo tenofovir-
alafenamiduTěhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/kobicistatem vdávce 800/150mg jednou denně během těhotenství vede knízké
expozici darunavirutrimestru těhotenství, byly vporovnání se stavem po porodu průměrnéintraindividuální hodnoty Cmax,
AUC24ha Cmincelkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92% nižší; během třetího trimestru
těhotenství byly vporovnání se stavem po porodu hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru
nižší o 37 %,
50 %, respektive o 89%. Nenavázaná frakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90 %
snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice
kobicistatu vdůsledku enzymové indukce související s těhotenstvím TabulkaFarmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu v dávce
800/150mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru
těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
2Ú-≥“ÚcžčÚ„G
ž]K
dšcÚG ÚÚ-≥“ÚcžčÚ„G
ž]B
uHě“HG f“ f“9BTnJÚUěžíZ
ž]B
Cmax, ng/mL4340 ± 16164910 ± 9707918 ± AUC24h, ng.h/ml47293 ± 1905847991 ± 987999613 ± Cmin, ng/ml168 ± 149184 ± 991538 ± Expozice kobicistatu byla vtěhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci
darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha
Cminkobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83% nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly
vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha Cminkobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o
83%.
Pro emtricitabin a tenofovir-alafenamid během těhotenstvínejsou k dispozici žádna farmakokinetická
data.