Laventair

Farmakoterapeutická skupina: Léčba onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika
v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy. ATC kód: R03AL
Mechanismus účinku

Kombinace umeklidinia a vilanterolu je kombinace inhalačního dlouhodobě působícího antagonisty
muskarinových receptorů Po perorální inhalaci účinkují obě složky lokálně na dýchací cesty a vedou k bronchodilataci odlišnými
mechanismy.

Umeklidinium
Umeklidinium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů anticholinergikumcholinergních receptorů. Umeklidinium vykazuje svoji bronchodilatační aktivitu kompetitivní inhibicí vazby
acetylcholinu s muskarinovými receptory v hladké svalovině dýchacích cest. Vykazuje pomalou reverzibilitu
na M3 podtypu muskarinových receptorů u člověka in vitro a dlouhodobý účinek in vivo, když se
v preklinických modelech podával přímo do plic.

Vilanterol
Vilanterol je selektivní dlouhodobě působící agonista beta2-adrenergních receptorů agonistazčásti způsobené stimulací intracelulární adenylátcyklázy, enzymu, který katalyzuje přeměnu
adenosintrifosfátu k relaxaci hladké svaloviny bronchiolů a inhibici uvolňování mediátorů okamžité hypersenzitivity z buněk,
zejména z mastocytů.

Farmakodynamické účinky

V šestiměsíčních studiích fáze III vykazovala kombinace umeklidinium/vilanterol klinicky významné
zlepšení oproti placebu při hodnocení plicních funkcí sekundu, FEV1podání první dávky [zlepšení proti placebu o 112 ml léčby nebyla v účinku přípravku LAVENTAIR ELLIPTA zaznamenána tachyfylaxe.

Srdeční elektrofyziologie

Účinky kombinace umeklidinium/vilanterol na QT interval byly hodnoceny v placebem a aktivním
komparátorem dávek kombinace umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogramů nebo 500/100 mikrogramů s umeklidiniem při osminásobku doporučené dávky a vilanterolem při čtyřnásobku doporučené dávkyjednou denně po dobu 10 dnů 103 zdravým dobrovolníkům. Maximální průměrný rozdíl v prodloužení QT
intervalu byl 4,3 milisekundy umeklidinium/vilanterol v dávce 113/22 mikrogramů a 8,2 milisekundy 30 minut po podání kombinace umeklidinium/vilanterol v dávce 500/100 mikrogramů. Proto nebyly při
podávání kombinace umeklidinium/vilanterol v dávce 113/22 mikrogramů pozorovány žádné klinicky
relevantní proarytmogenní účinky s ohledem na prodloužení QT intervalu.


V této studii byla použita statistická testovací procedura step-down a toto srovnání bylo pod úrovní srovnání, která
nedosáhla statistické významnosti. Z tohoto důvodu nelze odvodit statistickou významnost tohoto srovnání.

Bylo rovněž pozorováno na dávce závislé zvýšení tepové frekvence. Maximální průměrný rozdíl v tepové
frekvenci oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty byl 8,4 tepu/minutu zaznamenaný 10 minut po podání dávkované dávky kombinace umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogramů
a 20,3 tepu/minutu umeklidinium/vilanterol 500/100 mikrogramů.

V průběhu 24hodinového holterovského monitorování u 53 pacientů s CHOPN léčených po dobu až
měsíců, kteří byli léčeni dávkou 55/22 mikrogramů umeklidinium/vilanterol jednou denně, nebo dalších
55 pacientů, kteří obdrželi dávku umeklidinium/vilanterolu 113/22 mikrogramů jednou denně v jiné
šestiměsíční studii a u dalších 226 pacientů, kteří byli léčeni dávkou 113/22 mikrogramů jednou denně ve
dvanáctiměsíční studii, nebyly pozorovány žádné další klinicky významné účinky na srdeční rytmus.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost umeklidinium/vilanterolu podávaného jednou denně byla hodnocena v osmi klinických
studiích fáze III u 6 835 dospělých pacientů s klinicky diagnostikovanou CHOPN; 5 618 pacientů bylo v pěti
6měsíčních klinických studiích hodnotících primární účinnost [dvě placebem kontrolované a tří aktivním
komparátorem zátěžové testy/plicní funkce a 562 pacientů bylo ve 12měsíční podpůrné studii.

Účinky na plicní funkce
Přípravek LAVENTAIR ELLIPTA vykazoval klinicky významné zlepšení plicních funkcí změna trough FEV1 od výchozích hodnotLAVENTAIR ELLIPTA vykazovalo statisticky významné zlepšení v trough FEV1 parametrpřípravek LAVENTAIR ELLIPTA vykazoval klinicky významné a statisticky signifikantní zlepšení v trough
FEV1 ve srovnání s tiotropiem jako aktivním komparátorem ve dvou ze tří šestiměsíčních studií a vykazoval
numericky větší zlepšení u tiotropia ve třetí studii s aktivním komparátorem nedocházelo k oslabení bronchodilatačního účinku.

Symptomatické výsledky
Dušnost:
Přípravek LAVENTAIR ELLIPTA vykazoval statisticky i klinicky významné snížení dušnosti, která byla
hodnocena pomocí zvýšení indexu přechodné dušnosti TDI ve 24. týdnu parametrmonoterapeutickou komponentou a tiotropiem nebylo statisticky signifikantní
Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň minimálním klinicky významným rozdílem clinically important differenceELLIPTA a 51 % u vilanterolu
Kvalita života související se zdravím:
Přípravek LAVENTAIR ELLIPTA rovněž vykázal zlepšení kvality života související se zdravím hodnocené
s použitím dotazníku SGRQ celkového skóre SGRQ ve 24. týdnu ve srovnání s placebem a jednotlivými složkami monoterapie tabulka 1SGRQ ve srovnání s tiotropiem v jedné ze tří studií s aktivním komparátorem
Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň MCID ve skóre SGRQ výchozí hodnotys placebem V jedné studii s aktivním komparátorem vyšší procentuální poměr pacientů užívajících přípravek
LAVENTAIR ELLIPTA vykazoval klinicky významné zlepšení ve skóre SGRQ ve 24. týdnu srovnání s tiotropiem dosáhli alespoň MCID u přípravku LAVENTAIR ELLIPTA a tiotropia podobný; 49 % a 54 % u přípravku
LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramů a 52 % a 55 % u tiotropia.

Použití záchranné medikace
Přípravek LAVENTAIR ELLIPTA ve srovnání s placebem a umeklidiniem snižoval použití záchranné
medikace se salbutamolem v týdnech 1-24 stavem na počátku studie, kdy nebylo zapotřebí použít záchrannou medikaci s placebem
Ve třech 6měsíčních studiích kontrolovaných aktivním komparátorem snižoval přípravek LAVENTAIR
ELLIPTA použití záchranné medikace se snížení bylo pozorováno ve dvou studiích ELLIPTA rovněž prokázal nárůst počtu dnů, v porovnání se stavem na počátku studie, kdy nebylo zapotřebí
použít záchrannou medikaci v rozsahu 11,7 % až 13,4 %
Tabulka 1. Funkce plic, příznaky a výsledky spojené s kvalitou zdraví ve 24. týdnu

Léčba srovnávající
s přípravkem
LAVENTAIR
ELLIPTA 55/22 μg
Rozdíly v léčbě1 FEV1 ústřední skóre
SGRQ
ústřední skóre
Použití záchranné
medikaceLAVENTAIR ELLIPTA
proti
placebu < 0,1,2
< 0,-5,< 0,001
-0,0,001*
LAVENTAIR ELLIPTA
proti
umeklidiniu 55 μg
0,0,0,-0,0,-0,0,014*
LAVENTAIR ELLIPTA
proti
vilanterolu 22 μg
< 0,0,0,-0,0,0,0,LAVENTAIR ELLIPTA
proti
tiotropiu 18 μg
< 0,n/e
-2,0,-0,< 0,LAVENTAIR ELLIPTA
proti
tiotropiu 18 μg
< 0,0,0,0,0,-0,0,LAVENTAIR ELLIPTA
proti
tiotropiu 18 μg
0,018*
-0,0,-0,0,N = počet subjektů zahrnutých v každé skupině
μg = mikrogramy
n/e = nebylo hodnoceno
1. Least squares mean
2. Společná data ze studie DB2113360 a studie DB3. Rozdíl v průměrném počtů vstřiků za den v týdnech 1-
Vyšší dávka umeklidinium/vilanterolu kontrolované klinické studii a ve dvou ze tří 24týdenních aktivně kontrolovaných studiích. Tyto výsledky

V této studii byla použita statistická testovací procedura step-down a toto srovnání bylo pod úrovní srovnání, která nedosáhla
statistické významnosti. Z tohoto důvodu nelze odvodit statistickou významnost tohoto srovnání.

byly srovnatelné s výsledky získanými s dávkou přípravku LAVENTAIR ELLIPTA a poskytly dodatečný
podpůrný důkaz účinnosti přípravku LAVENTAIR ELLIPTA.

Exacerbace CHOPN
Přípravek LAVENTAIR ELLIPTA snižoval ve 24týdenní placebem kontrolované studii u pacientů se
symptomatickou CHOPN riziko výskytu středně závažných/závažných exacerbací CHOPN o 50 % ve
srovnání s placebem [na základě analýzy doby do první exacerbace: poměr rizik p = 0,004*]; o 20% ve srovnáním s umeklidiniem srovnání s vilanterolem u pacientů se symptomatickou CHOPN bylo riziko výskytu středně závažných/závažných exacerbací
CHOPN ve srovnání s tiotropiem snížené o 50 % v jedné studii V dalších dvou studiích bylo riziko výskytu středně závažných/závažných exacerbací CHOPN zvýšené
o 20 % a o 90 % nebyly speciálně navrženy ke zhodnocení efektu léčby na exacerbace CHOPN, a pokud došlo k exacerbaci,
pacienti byli ze studie vyřazeni.

Podpůrné studie účinnosti
V randomizované, dvojitě zaslepené, 52týdenní studii pacientů se symptomatickou CHOPN a anamnézou 1 nebo více středně závažných/závažných exacerbací
během předchozích 12 měsíců randomizováno umeklidinium/vilanterol denně v jednom inhalátoru. Primárním cílovým ukazatelem byla roční míra výskytu středně závažných
a závažných exacerbací u jedinců léčených FF/UMEC/VI v porovnání s jedinci léčenými FF/VI a UMEC/VI.
Průměrná roční míra výskytu exacerbací byla 0,91 pro FF/ UMEC/VI, 1,07 pro FF/VI a 1,21 pro UMEC/VI.

Porovnání FF/UMEC/VI s FF/VI, resp. UMEC/VI ukázalo statisticky významné 14,8% snížení rizika
výskytu středně závažných/závažných exacerbací rizik 0,85; 95% CI: 0,80, 0,91; p < 0,001exacerbací
Zátěžové testy a plicní objem
Přípravek LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramů zlepšoval dobu zátěžového vyšetřování ve srovnání
s placebem, jak bylo hodnoceno pomocí testu ESWT druhé, a zlepšoval plicní objem měřený ve srovnání s placebem v obou studiích u dospělých CHOPN
pacientů s hyperinflací [funkční reziduální kapacita přípravkem LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramů jednou denně statisticky významné zlepšení [na
základě minimální klinicky důležitého rozdílu zátěžového vyšetřování 12. týdnu přetrvávalo v 6. i 12. týdnu. Ve druhé studii byl léčebný rozdíl EET u přípravku LAVENTAIR ELLIPTA
55/22 mikrogramů v porovnání s placebem 21,9 sekundy
Přípravek LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramů vykazoval rovněž statisticky významné zlepšení ve
srovnání s placebem, pokud jde o změnu plicního objemu od výchozích hodnot měřenou před podáním
dávky a 3 hodiny po podání dávky ve 12. týdnu první studie reziduální objem: -466 ml až -643 ml a funkční reziduální kapacita: -351 ml až -522 ml, vše p < 0,001druhé studii vykazoval přípravek LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mikrogramů zlepšení plicního objemu ve
srovnání s placebem ve změně od výchozích hodnot před podáním a 3 hodiny po podání dávky ve 12. týdnu
[inspirační kapacita: 198 ml až 238 ml, reziduální objem: -295 ml až -351 ml a funkční reziduální kapacita:
-238 ml až -302 ml; vše p < 0,001].


V této studii byla použita statistická testovací procedura step-down a toto srovnání bylo pod úrovní srovnání, která
nedosáhla statistické významnosti. Z tohoto důvodu nelze odvodit statistickou významnost tohoto srovnání.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem LAVENTAIR ELLIPTA u všech podskupin pediatrické populace s CHOPN o použití u dětí viz bod 4.2