Lamzede

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy.
ATC kód: A16AB15.

Mechanismus účinku

Velmanáza alfa, léčivá látka přípravku Lamzede, je rekombinantní formou lidské alfa-mannosidázy.
Sekvence aminokyselin monomerních proteinů je tatáž jako u přirozeně se vyskytujícího lidského
enzymu alfa-mannosidázy.
Účelem velmanázy alfa je zajistit přísun nebo nahradit přirozenou alfa-mannosidázu, enzym, jenž
katalyzuje sekvenční degradaci hybridních a komplexních vysoce manosilovaných oligosacharidů
v lysozomech a snižuje množství kumulovaných, na manózu bohatých oligosacharidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Velmanáze alfa bylo v pěti klinických studiích vystaveno celkem 33 pacientů věkovém rozmezí 6 až 35 letdiagnostikováni na základě aktivity alfa-mannosidázy v leukocytech <10 % normální aktivity. Pacienti
s nejrychleji progredujícími fenotypem nervového systémustředně těžkými příznaky onemocnění, kam patří pacienti s heterogenní závažností se schopností
podstoupit zátěžové testy, velkou variabilitou klinických projevů a věku, ve kterém došlo k nástupu
onemocnění.

Celkové účinky léčby byly hodnoceny v doméně farmakodynamiky v sérušestiminutový test chůzí usilovné vitální kapacity index, DIquestionnaire, CHAQanalogue scale
V pivotní, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze s paralelními skupinami podávání velmanázy alfa v průběhu 52 týdnů v dávce 1 mg/kg podávané jednou týdně formou
intravenózní infuze. Do studie bylo celkem zařazeno 25 pacientů, včetně 12 pediatrických subjektů
35 let, průměrný věk 24,6 letléčen. Aktivní léčba byla podávána celkem 15 pacientům 10 pacientům bylo podáváno placebo oligosacharidů, test 3MSCT, test 6MWT a % FVCbyl prokázán farmakodynamický účinek se statisticky významným snížením hladiny sérových
oligosacharidů. Výsledky pozorované u pacientů ve věku do 18 let vykazovaly zlepšení. U pacientů ve
věku nad 18 let byla prokázána stabilizace. Numerické zlepšení většiny klinických cílových ukazatelů
oproti placebu velmanázy alfa zpomalovat progresi stávajícího onemocnění.

Tabulka 2: Výsledky z placebem kontrolované klinické studie rhLAMAN-05 rhLAMAN-05
Léčba
velmanázou alfa po dobu
12 měsíců
Léčba 
瀀Velmanáza
alfa
vs. placebo
Pacienti Průměr 
skutečných
hodnot
ve výchozím
stavu Průměr
změny
od výchozího
stavu
Průměr 
skutečných
hodnot
ve výchozím
stavu Průměr
změny
od výchozího
stavu
Korigovaný
rozdíl
průměrů
Sérová koncentrace oligosacharidů Celkem
[95% IS]
p-hodnota
6,8 [-5,66; -4,56]

6,6 [-2,28; -0,94]

-3,
[-4,37; -2,62]
p<0,<18 let≥18 let3MSCT Celkem
[95% IS]
p-hodnota
52,9 [-3,58; 4,50]
55,5 [-7,12; 2,80]
2,
[-3,81; 9,05]
p=0,<18 let≥18 let6MWT Celkem
[95% IS]
p-hodnota
459,6 [-20,32;
27,80]

465,7 [-33,10;
25,87]

7,
[-30,76; 45,46]
p=0,<18 let≥18 let Léčba
velmanázou alfa po dobu
12 měsíců
Léčba 
瀀Velmanáza
alfa
vs. placebo
Pacienti Průměr 
skutečných
hodnot
ve výchozím
stavu Průměr
změny
od výchozího
stavu
Průměr 
skutečných
hodnot
ve výchozím
stavu Průměr
změny
od výchozího
stavu
Korigovaný
rozdíl
průměrů
FVC 䌀敬
[95% IS]
p-hodnota
81,67 [1,79; 14,63]

90,44 [-6,19; 10,79]

5,
[-4,78; 16,60]
p=0,<18 let≥18 letprůměrů stanovená na základě modelu ANCOVA.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost velmanázy alfa byla hodnocena v nekontrolované, otevřené
klinické studii fáze 3 rhLAMAN-10 u 33 subjektů 35 let při zahájení léčbykumulativních databází ze všech studií s velmanázou alfa byla vytvořena integrovaná databáze.
V průběhu studie oligosacharidů v séru, výsledků testu 3MSCT, plicní funkce, sérové hladiny IgG a dotazníku
EQ-5D-5L u pacientů mladších 18 let.

Tabulka 3: Změna klinických cílových parametrů od výchozího stavu do posledního sledování ve
studii rhLAMAN-10
Parametr Pacienti
n=Průměr 
skutečných
hodnot
ve výchozím stavu
Změna od
při posledním
sledování
p-hodnota
[95% ISSérová koncentrace
oligosacharidů Celkově 6,-62,<0,[-74,7; -50,8]
3MSCT 13,0,[4,609; 22,92]
6MWT 7,0,[-0,7; 14,9]
FVC 栀潤Celkově 84,10,0,[2,6; 18,5]

Data naznačují, že příznivé účinky léčby velmanázou alfa se snižují se zvýšením zátěže onemocnění
a respiračními infekcemi souvisejícími s onemocněním.
Post-hoc multiparametrická analýza respondérů podporuje přínos dlouhodobé léčby velmanázou alfa
u 87,9 % respondérů v nejméně 2 doménách při posledním pozorování
Tabulka 4: Post-hoc multiparametrická analýza respondérů: MCIDcílových parametrů a domén
Doména Kritérium
Četnosti respondérů 
ᄁ䰀ᄁ䰀Farmakodynamika Oligosacharidy 20,0 % 100 % 91,0 %
Odpověď ve
farmakodynamické doméněFunkční 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
6MWT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
FVC Odpověď ve funkční doméněKvalita života CHAQ-DI 20,0 % 20,0 % 42,2 %
CHAQ-VAS 33,3 % 40,0 % 45,5 %
Doména QoL Kombinovaná 40,0 % 40,0 % 66,7 %
Celková odpověďDvě domény䨀踀搀满⁤
Pediatrická populace

Děti mladší 6 let
Pro použití velmanázy alfa u dětí mladších 6 let hovoří důkazy z klinické studie rhLAMAN08.

Při použití velmanázy alfa u pediatrických pacientů mladších 6 let s alfa-mannosidózou nebyly
zaznamenány obecně žádné problémy týkající se bezpečnosti. Během studie došlo k rozvoji protilátek
proti velmanáze alfa u 4 z 5 pacientů a neutralizační/inhibiční protilátky se rozvinuly u 3 pacientů.
U 2 pacientů spojených s infuzí; všechny tyto reakce byly zvládnutelné a žádná příhoda nevedla k ukončení léčby
ve studii. Dvě reakce spojené s infuzí byly vyhodnoceny jako závažné a upravily se již v den výskytu.
Podle potřeby byla jako opatření k dalšímu snížení rizika souvisejícího s reakcemi spojenými s infuzí
podána premedikace. Analýza účinnosti prokázala snížení koncentrace oligosacharidů v séru a zvýšení
hladiny IgG a naznačila zlepšení sluchu a vytrvalosti. Skutečnost, že v ustáleném stavu nedochází ke
kumulaci velmanázy alfa, a výsledky týkající se bezpečnosti/účinnosti potvrzují, že dávka 1 mg/kg je
vhodná pro pediatrické pacienty velmanázou alfa.

Děti ve věkové skupině 6 až 17 let
Použití velmanázy alfa ve věkové skupině 6 až 17 let podporují důkazy z klinických studií
u pediatrických pacientů.

Registrace za výjimečných okolností

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.