VEDIDA -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VEDIDA 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné
další ředění.
Pomocná látka se známým účinkem: sodík (přibližně 222 mg v jedné injekční lahvičce) a sodná sůl
sulfobutoxybetadexu (SBE-β-CD) (přibližně 3200 mg v jedné injekční lahvičce)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok
Bílý až bělavý lyofilizovaný prášek nebo koláč.
pH rekonstituovaného přípravku je 4,0–6,8.
Osmolalita roztoku po rekonstituci je 400–550 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 roky
a více v následujících případech:
• léčba invazivní aspergilózy
• léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie
• léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy rodu Candida (včetně C. krusei)
rezistentními na flukonazol
• léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy rodu Scedosporium a rodu Fusarium
Vorikonazol má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími
infekcemi.
Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být monitorovány a
v případě potřeby korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).
Vorikonazol se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až 3 hodin.
Vorikonazol je k dispozici také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet.
Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně (96 %, viz bod 5.2) je vhodné přecházení mezi
intravenózní a perorální aplikací, pokud je to z klinického hlediska indikováno.
Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:
Intravenózní Perorální
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg
a vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací
dávky (prvních
24 hodin)
mg/kg každých
12 hodin
400 mg každých
12 hodin
200 mg každých
12 hodin
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2krát denně 200 mg 2krát denně 100 mg 2krát denně
*Toto se týká i pacientů ve věku 15 let a více
Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru
přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Úprava dávky u dospělých
Pokud pacient netoleruje intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2krát denně, snižte dávku na
mg/kg 2krát denně.
Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg 2krát
denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být perorální dávka
zvýšena až na 150 mg 2krát denně.
Pokud pacient netoleruje léčbu vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg až na
200 mg 2krát denně (nebo 100 mg 2krát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).
V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Pediatrická populace

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let
a <50 kg).
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.
Doporučený dávkovací režim je následující:
Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2krát denně 9 mg/kg 2krát denně
(maximální dávka je 350 mg
2krát denně)
Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných
pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve
věku 12 až <17 let.
Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném
klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici
vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.
Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let
a < 50 kg]
Je-li odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvyšována postupně po
mg/kg. Pokud pacient léčbu netoleruje, je nutné snižovat intravenózní dávku postupně po 1 mg/kg.
Užití u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinovou nedostatečností nebylo
studováno (viz body 4.8 a 5.2).
Děti do 2 let
Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. V současné době dostupné
údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1, nelze však poskytnout doporučení pro dávkování.
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být
co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,
GvHD) (viz bod 5.1).
Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se výše uvedenými tabulkami pro léčbu.
Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována
v klinických studiích.
Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi
Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).
Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2krát denně, viz body 4.4 a 4.5.
Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1krát denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min),
dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru
rizika a terapeutického přínosu neodůvodní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat
vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru,
a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.
Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy
klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích
dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).
Vorikonazol u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Childovy-Pughovy
klasifikace) nebyl studován.
Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.
Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).
Způsob podání
Přípravek VEDIDA je nutno před podáním ve formě intravenózní infuze rekonstituovat a naředit. Není
určen k podání jako bolusová injekce.
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem
nebo chinidinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést
k prodloužení QTc intervalu a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou,
protože je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu
(viz bod 4.5).
• Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
• Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2krát denně), protože
ritonavir významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto
dávkách (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
• Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou
substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k
ergotismu (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje
plazmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené
plazmatické koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty
(viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice
lurasidonu s sebou nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky
venetoklaxu, neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace
venetoklaxu a zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též bod
4.8).
Délka léčby
Délka léčby přípravkem VEDIDA nemá být delší než 6 měsíců (viz bod 5.3).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžné užívání léčivých
přípravků, které mohly ke vzniku torsades de pointes přispívat. Vorikonazol má být podáván se
zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy nebo situacemi, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Preexistující symptomatická arytmie
• Souběžně užívaný léčivý přípravek, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
monitorovány a v případě potřeby korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky zkoumající efekt jednorázových
dávek vorikonazolu až čtyřikrát vyšších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U žádného
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciálně klinicky relevantní hranici
500 ms (viz bod 5.1).
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní lékové formy vorikonazolu byly v souvislosti s podáním infuze pozorovány
reakce, zejména zrudnutí a nauzea. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby
(viz bod 4.8).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů se závažným základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovatelných rizikových faktorů. Porucha funkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).
Monitorování funkce jater
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby
vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná
nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné
snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, má se podávání vorikonazolu přerušit,
ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu
léčby.
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
• Vorikonazol je uváděn do souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo,
aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během
léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné
oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření.
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
• Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví
fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a
použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Pokud se však v používání vorikonazolu pokračuje, má být systematicky a pravidelně
prováděno dermatologické vyšetření, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze.
Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání
vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Exfoliativní kožní reakce
• Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.
Porucha funkce nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s
vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s
následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z
hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich
projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů
a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhodobé nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na funkci ledvin
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky
a pacienti mohou současně mít onemocnění způsobující snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, zvláště sérového kreatininu.
Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště děti, s rizikovými faktory akutní
pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových
buněk [HSCT]).
V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u pediatrických pacientů ve věku 2 až intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
• Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu
záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.
Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a
zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.
Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud
se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé
klinické sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování úplného krevního
obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba
vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2krát
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této
situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě methadonu (zahrnujícím prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu
(viz bod 4.5).
Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle
působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.
sufentanil, viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem
poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii současné podání
vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, může být nezbytné
časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí).
Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nezbytné časté
sledování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 222 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 11,1 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBE-β-CD)
Tento léčivý přípravek obsahuje 3200 mg cyklodextrinu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
přibližně 192 mg/kg/den.
U dětí mladších 2 let může nižší glomerulární funkce chránit proti renální toxicitě, ale může vést k vyšší
hladině cyklodextrinů v krvi.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,
induktory je mohou snižovat. Existuje možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků
biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2krát denně (BID = bis in die) až do dosažení ustáleného
stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a cesty podání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je
současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně
jako “QD”, 2krát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování šipky
u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr
geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) rozmezím 80–125 %. Hvězdička (*)
indikuje oboustranné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase
během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0–∞ od času
do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Karbamazepin a dlouhodobě
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě působící barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní
transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně s
vorikonazolem 200 mg BID*


Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem
v dávce 400 mg BID





Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%

V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%
Vorikonazol AUCτ ↓ 7%



Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat současně
s efavirenzem, pokud je udržovací
dávka vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem je
možné pokračovat v původním
dávkování efavirenzu (viz bod 4.a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]
300 mg QD

300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%
Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
Je nutné se vyvarovat současného
podání vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být zvýšena
na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 350 mg p.o. BID (ze
100 mg na 200 mg p.o. BID u
pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při
současném podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104%
Vorikonazol AUCτ ↑ 87%
pečlivé monitorování úplného
krevního obrazu a nežádoucích
účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%

Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓ 13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓ 39%


Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
(400 mg a vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod 4.3)
Současného podání vorikonazolu
a nízké dávky ritonaviru (100 mg
BID) je nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
P-gp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod 4.3).
V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení dávky
venetoklaxu dle pokynů v
informacích pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se
pečlivé monitorování známek
toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se tento
účinek eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se vorikonazol
podává následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazol AUCτ ↓ 69%


Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání k vorikonazolu 200 g
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko, je
nutno se vyvarovat souběžného
podání vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.
Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os BID,
(ze 100 mg na 200 mg p.o. BID
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a
CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
a letermoviru, je třeba
monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování
EKG (viz bod 4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz bod
4.4).
Antikoagulancia
Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané
kumariny (např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]

Maximální prodloužení
protrombinového času
přibližně dvojnásobně.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních testů
a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Ivakafto
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu
nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
• Midazolam (0,mg/kg i.v. v
jednorázové dávce)
• Midazolam (7,5 mg
perorálně v
jednorázové dávce
• Ostatní
benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-  3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC0-  10,3násobek
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a vede k
prodloužení sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]
Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)

Everolimus
[také substrát P-gP]



Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci
ledvin užívajících dlouhodobě
cyklosporin)







Takrolimus (0,1 mg/kg
v jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.



Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%













Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%


Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)
Souběžné podávání vorikonazolu
a everolimu se nedoporučuje,
protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz bod
4.4).

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
cyclosporinem se doporučuje
snížit dávku cyklosporinu na
polovinu a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené koncentrace
cyklosporinu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
takrolimem se doporučuje snížit
dávku takrolimu na třetinu
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
původní dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti
s nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]
Oxykodon (10 mg
v jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞ ↑ 3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. hydrokodon).
Může být nutné časté
monitorování nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ ↑ 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se časté monitorování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem,
včetně prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení dávky
methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá
léčiva (NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg
v jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg
v jednorázové dávce)





S-ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%


Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%




Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava dávkování
NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15%
Vorikonazol AUCτ ↑ 41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být také inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
omeprazolem v dávce 40 mg nebo
vyšší se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva* Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑ 53%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků souvisejících
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑ 46%
s podáváním perorálních
kontraceptiv.
Krátkodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, současně
podaným s naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)




V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opiátů se
strukturou podobnou alfentanilu
a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a časté
sledování respirační deprese
a dalších nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést
k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
se statiny metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo snížení
dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo snížení
dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir
a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu
na vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu může
být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit riziko
nežádoucích účinků (pseudotumor
cerebri, hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem a po
jejím ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor
CYP450 a zvyšuje hodnotu pH
žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)



Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteoridy
Prednisolon (60 mg
jednorázová dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34%
Žádná úprava dávky
Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být pečlivě
sledováni z hlediska poruchy
funkce kůry nadledvin, a to
během léčby i při ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.
Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u člověka není známo.
Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se vorikonazol během
těhotenství používat.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.
Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby vorikonazolem je
nutno ukončit kojení.
Fertilita
Ve studiích u zvířat se neprokázala porucha fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné
a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo
fotofobie.
Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení
motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 subjektů (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, pyrexie, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly.
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se
o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle jednotlivých orgánových systémů.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥Časté ≥1/100 až

≥1/10000 až
známo
Infekce a infestace sinusitida pseudomembranózní
kolitida

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
spino-
celulární
karcinom*
(včetně
kožního
SCC in situ
nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní poruchy insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu
a výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypestezie, dysgeuzie
jaterní
encefalopatie,
Guillainův-
Barrého
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka porucha
viděníretinální krvácení porucha zrakového
nervu7, papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
atrofie
zrakového
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze, vertigo,
tinitus

Srdeční poruchy supra-ventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
torsades de
pointes,
kompletní atrio-
ventrikulární
blokáda, blokáda

Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥Časté ≥1/100 až

≥1/10000 až
známo
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu,
supra-ventrikulární
tachykardie
Tawarova
raménka,
nodální rytmus
Cévní poruchy hypotenze, flebitida tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně,
plicní edém

Gastrointestinální
poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka, duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater
a žlučových cest
abnormální
funkční
jaterní test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-Johnsonův
syndrom,
fototoxicita, purpura,
kopřivka, alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza,
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS),
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
kožní lupus
erythema-
todes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida
*
Poruchy ledvin
a močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza, proteinurie,
nefritida

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě infuze,
onemocnění
podobající se chřipce

Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥Časté ≥1/100 až

≥1/10000 až
známo
Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina urey
v krvi, zvýšená
hladina cholesterolu
v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „poruchy zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět zrakového nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální otok, otok rtů a otok úst.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy zraku
V klinických studiích byly poruchy zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, porucha oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, zraková percepce jasu, výpadek zorného pole, zákalky ve
sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi časté. Tyto poruchy zraku byly přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Poruchy
zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány
s dlouhodobými následky. Poruchy zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.
Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod
4.4).
Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby vorikonazolem se u pacientů
vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)
(méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.
Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během
dlouhodobé léčby (viz též bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu
kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz
bod 4.4).
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby
bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.
Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního typu reakcí, včetně
návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob, nauzey, pruritu a
vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod 4.4).
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související
s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených
vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích.
Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 pediatrických pacientů ve věku od 2 do
< 12 let sledovaných v programech podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů
(compassionate use). Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako
u dospělých. Nicméně u pediatrických pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší
četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických
studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % pediatrických pacientů oproti 5,3 % u dospělých).
Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u pediatrických pacientů by ve srovnání s dospělými
mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytému) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do
programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use) byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní
reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1),
vyrážka (1) a papiloedém (1). U pediatrických pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena
pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u pediatrických
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.
Není známo žádné antidotum vorikonazolu.
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum SBECD se
hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování
vorikonazolu a SBECD z organizmu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty.
ATC kód: J02AC03.
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické
14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok
v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu.
Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.
Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům rodu Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata
a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současným antimykotickým
přípravkům omezená.
Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy rodu
Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy rodu Candida, včetně
C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C.
inconspicua a C. guilliermondii, druhy rodu Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a
druhy rodu Fusarium.
Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy
infekcí druhy rodu Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhy rodu
Cladosporium., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum
rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,
druhy rodu Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a
druhy rodu Trichosporon, včetně T. beigelii.
In vitro aktivita vůči klinickým izolátům byla pozorována u druhů rodů Acremonium, Alternaria,
Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici
při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.
Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
rodů Curvularia a Sporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům rodu Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu proporcionálně vyšší než hodnoty
u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle
hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).
EUCAST hraniční hodnoty
Candida a Aspergillus spp.
Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤S (citlivé) ˃R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candida3 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh6 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k
antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a
jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je
zajištěna jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.
Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům rodu Aspergillus. Účinnost a přínos
vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní
aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii u 277 pacientů s poruchou
imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací
dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce
200 mg každých 12 hodin. Medián délky trvání léčby vorikonazolem i.v. byl 10 dnů (rozmezí 2–dnů). Medián délky trvání léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou
vorikonazolu byl 76 dnů (rozmezí 2–232 dnů).
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických nebo bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů
léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně
vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch
vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek
u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).
Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy
u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.
Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů
ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián délky trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze
byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení
léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva
pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.
V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT -
ukončení léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu
a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.
Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.
Časový okamžik Vorikonazol (n=248) Amfotericin B → flukonazol
(n=122)
EOT - ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy rodu Candida
Studie byly provedena u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem rodu
Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí
antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24 pacientů (případů úplné odpovědi, 9 případů částečné). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans
byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 vyvolaných
C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch klinické účinnosti hovořilo i omezené
množství údajů o citlivosti.
Infekce způsobené druhy rodů Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:
Druhy rodu Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě
částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů s infekcí způsobenou více než jedním mikroorganismem včetně
druhů Scedosporium.
Druhy rodu Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli
diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika
mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď netolerovala nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii u dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cílové parametry studie:
Cílové parametry studie Vorikonazol
n = Itrakonazol
n = Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %; 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %; 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným
lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %; 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %; 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %; 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %; 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %; 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cílový parametr
studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML respektive myeloablativními přípravnými režimy:
AML
Cílové parametry studie Vorikonazol
(n = 98)
Itrakonazol
(n = 109)
Rozdíl v procentuálních podílech
a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %; 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***
* Primární cílový parametr studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Myeloablativní přípravné režimy
Cíle studie Vorikonazol
(n=125)
Itrakonazol
(n=143)
Rozdíl v procentuálních podílech a 95%
interval spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI - den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %; 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***
* Primární cílový parametr studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití 5% hladiny
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci
Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
u dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po
HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu,
kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.
Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo
o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce
činila 70,0 % (28/40).
Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.
Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení účinku na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu
a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty od výchozí hodnoty v QTc po 800,
1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1; 4,8 respektive 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu
ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl
zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nesrovnávacích multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do <18 let. Jedna studie zahrnovala
31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující
buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů
s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve
věku od 2 do <12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do <18 let 77,8 % (7/9). U pacientů
s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální
odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u dětí
ve věku od 2 do <12 let a 62,5 % (5/8) u dospívajících ve věku od 12 do <18 let.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V 10 terapeutických studiích byl medián průměrných a maximálních plazmatických koncentrací
u jednotlivých subjektů ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml)
respektive 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi
středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností
v terapeutických studiích nebyla nalezena a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2krát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti jako rychlá a pravidelná absorpce, akumulace a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální
dávky z 200 mg 2krát denně na 300 mg 2krát denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ).
Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se
dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací
dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné
expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému
stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění
při podávání dávky 2krát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se
u většiny jedinců dosáhne ke dni 6.
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34% a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního
moku osmi pacientů v programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate
use) prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol metabolizovat slabě. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než
u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru 2krát vyšší expozici vorikonazolu, než jejich homozygotní
protějšky s extenzivním metabolismem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace
Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě
močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg dosahuje přibližně
hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem
hromadění ani vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 %
a AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥65 let) pozorovány významné rozdíly v hodnotách Cmax
a AUCτ.
V klinickém programu se neprováděly úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti
a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví proto není nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými
staršími ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné
rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ.
V terapeutických studiích se neprováděly úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi
plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů
byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze
údajů získaných od 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let
a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2krát denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2krát denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2krát denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2krát denně byly hodnoceny
v jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U pediatrických pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických údajů pediatrické a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná
celková expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná
s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové
expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2krát denně byly srovnatelné
s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2krát denně. Předpokládaná
celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2krát denně byla
srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2krát denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg
poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u pediatrických pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační
kapacitu u pediatrických pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální
biologická dostupnost však může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.
Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy 12 až 14letí dospívající
s tělesnou hmotností méně než 50 kg mají užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru
>2,5 mg/dl), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců
s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Childovy-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg
2krát denně, a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2krát denně, podobná.
Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle
Childovy-Pughovy klasifikace, viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u člověka, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také
indukoval minimální změny v nadledvinách. Konvenční farmakologické studie bezpečnosti,
genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro člověka.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický
u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u člověka při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších
než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku
gestace a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální
přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými
mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných
azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců
potkanů při expozicích podobných hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek.
Preklinická data o intravenózním vehikulu SBECD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace epitelu
močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými dávkami.
Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT) pozitivní,
předepisující lékař si musí být vědom možnosti reakce přecitlivělosti na intravenózní formu léku.
Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD neprokázaly žádné
zvláštní nebezpečí pro člověka. Studie kancerogenity se s SBECD neprováděly. Zjistilo se, že nečistota
přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u hlodavců. Tuto
nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro člověka. Ve světle těchto údajů
nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu
6.2 Inkompatibility
Vorikonazol se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními přípravky.
Vak je třeba zkontrolovat a ujistit se, že infuze je dokončená. Po ukončení infuze vorikonazolu může
být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.
Krevní deriváty a krátkodobá infuze koncentrovaných roztoků elektrolytů
Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány
před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Vorikonazol nesmí být podán současně
s jinými krevními deriváty nebo elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze probíhají oddělenými
infuzními linkami.
Celková parenterální výživa
Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s vorikonazolem, ale musí být
aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za použití
jiného portu, než je použit pro infuzi vorikonazolu. Vorikonazol nesmí být naředěn 4,2% roztokem
hydrogenuhličitanu sodného pro infuzi. Kompatibilita v jiných koncentracích není známa.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C–8 °C (v chladničce), pokud
rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
°C–8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Jedna 50ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým
uzávěrem s modrým plastovým odtrhovacím víčkem v jednom balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody pro injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného
mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml čirého koncentrátu obsahujícího 10 mg/ml
vorikonazolu. Vyřaďte injekční lahvičku vorikonazolu, pokud vakuum nenatahuje rozpouštědlo do
injekční lahvičky. Doporučuje se používat standardní 20ml (neautomatické) stříkačky, aby se zajistil
výdej přesného množství (19,0 ml) vody pro injekci nebo 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý
nespotřebovaný roztok je nutno zlikvidovat. Lze použít pouze čiré roztoky bez částic.
Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu
infuznímu roztoku (podrobnosti viz níže) za vzniku výsledného roztoku obsahujícího 0,5–5 mg
vorikonazolu/ml.
Rekonstituovaný roztok lze naředit za použití následujících intravenózních roztoků:
• 9 mg/ml (0,9%) chlorid sodný
• složený roztok mléčnanu sodného
• 5% glukóza a Ringerův roztok s laktátem
• 5% glukóza a 0,45% chlorid sodný
• 5% glukóza
• 5% glukóza a 20 mmol/l chlorid draselný
• 0,45% chlorid sodný
• 5% glukóza a 0,9% chlorid sodný
Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2,
není známa.
Pokud požadovaný objem koncentrátu vorikonazolu, jak je popsán v tabulce níže, vyžaduje použití více
injekčních lahviček, aby byla zajištěna příslušná dávka pro danou tělesnou hmotnost, je třeba použít
více infuzních souprav. Při rekonstituci, naředění a podání každé soupravy je třeba postupovat podle
pokynů. Každá souprava je pouze na jednorázové použití.
Pokud je zapotřebí více lahviček, musí se každá jednotlivá použitá lahvička podávat pomocí
samostatného sterilního vaku s chloridem sodným.
Pro podání má být otevřen twist-off port ve spodní části infuzního vaku a infuzní linka musí být
připojena a naplněna. Obsah infuzního vaku je nyní připraven k infuzi pacientovi.
Je třeba zkontrolovat infuzní vak, aby bylo zajištěno, že byl podán celý obsah vaku, zejména pokud má
být použita stejná intravenózní linka pro sekvenční infuzi jiných léků. Do infuzního vaku se nemají
přidávat další přísady.
Požadované objemy 10 mg/ml koncentrátu vorikonazolu
Tělesná
hmotnost
(kg)
Potřebný objem 10 mg/ml koncentrátu vorikonazolu
Dávka 3 mg/kg
(počet
injekčních
lahvičěk)
Dávka 4 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 6 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 8 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
Dávka 9 mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Další informace pro zdravotnické pracovníky jsou uvedeny na konci příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
26/496/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. 5. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
31. 3.