Voriconazole olikla

16

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
000 jedinců (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a s refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo s aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů v organismu.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol.

Třída
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi
časté ≥
1/10
Časté ≥ 1/100 až <
1/10
Méně časté ≥ 1/1
000 až < 1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1
Není
známo (z
dostupnýc
h údajů
nelze určit)
Infekce a
infestace
Sinusitida Pseudomembranóz
ní kolitida

Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
Spinocelul
ární
karcinom*
(včetně
kožního
SCC in situ
nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
Selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy Hypersenzitivita Anafylaktoidní

17
Třída
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi
časté ≥
1/10
Časté ≥ 1/100 až <
1/10
Méně časté ≥ 1/1
000 až < 1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1
Není
známo (z
dostupnýc
h údajů
nelze určit)
imunitního
systému
reakce
Endokrinní
poruchy
Adrenální
insuficience,
hypotyreóza
Hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Periferní
edém
Hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
Deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence, závrať
Otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypestezie,
dysgeuzie
Hepatální
encefalopatie,
Guillain-Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka Zhoršené
vidění6
Retinální krvácení Porucha optického
nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
Atrofie optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha a
labyrintu
Hypakuze, vertigo,
tinitus

Srdeční
poruchy
Supraventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
Komorová
fibrilace, komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu
, supraventrikulární
tachykardie
Torsades de
pointes,
kompletní
atrioventrikulárn
í blokáda,
blokáda raménka
Tawarova,
nodální rytmus

Cévní poruchy Hypotenze,
flebitida
Tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Respirační
tíseň9
Syndrom akutní
respirační tísně,
otok plic

18
Gastrointestin
ální poruchy
Průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
Cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
Peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka, duodenitida,
gastroenteritida,

Třída
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi
časté ≥
1/10
Časté ≥ 1/100 až <
1/10
Méně časté ≥ 1/1
000 až < 1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až <
1/1
Není
známo (z
dostupnýc
h údajů
nelze určit)
glositida
Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
funkční
jaterní test
Žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida10
Selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka Exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevens-Johnsonův
syndrom,
fototoxicita,
purpura, kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
Toxická
epidermální
nekrolýza,
angioedém,
aktinická
keratóza,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový kožní
výsev, léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Kožní lupus
erythemato
des*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Artritida Periostitida
*
Poruchy ledvin
a
močových
cest
Akutní selhání
ledvin, hematurie
Renální tubulární
nekróza, proteinurie,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie Bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
Reakce v místě
infuze, onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření Zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zvýšená hladina
urey v krvi, zvýšená
hladina cholesterolu
v krvi

19
* Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh.
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4. 8 Viz bod
4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení
zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s
dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k těžkým kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně často),
toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba jej důkladně sledovat a v případě progrese léze
Voriconazole Olikla vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a
aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR),
zahrnujjícím Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN)
(vzácně), lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema
multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4).

20
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek horního limitu normy (ULN) (jež
nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu
18,0 % (319/1768) dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván
souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s
vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů
buď vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe,
mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod
4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích
účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až <
18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely v
klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů
ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní
profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů
byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních
enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u
14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u
dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší.
U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1),
arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1)
a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Česká republika
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek