Vildagliptin sandoz

10/17

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy (DPP-4), ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-inhibitorem.

Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP
(glukózo- dependentní insulinotropní polypeptid) nalačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk
ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba
vildagliptinem 50 - 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery
funkce beta buněk včetně HOMA- β (Homeostasis Model Assessment - β), poměr proinzulinu a
inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických
jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny
glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným
snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě slepých, placebem nebo
aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto
studiích byl vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně,
50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně. Více než 5 000 mužů a 4 000 žen dostávalo
vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali
vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 roků. V těchto studiích
byl vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby
nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo
v kombinaci s metforminem, sulfonylureou a thiazolidindionem. Toto bylo hodnoceno klinicky
relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 8).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí
hodnotou HbA1c.

V 52týdenní dvojitě slepé kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí
hodnotu HbA1c o -1 % proti -1,6 % metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší
výskyt gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě slepé kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s

11/17
vildagliptinem a -1,48 % pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7 %. U
pacientů, kteří dostávali rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,kg). Incidence periferních edémů byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny
s rosiglitazonem (2,1 % proti 4,1 % vzájemně).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem
(až 320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u
gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem
(30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní
dávka: 2020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání
vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů
užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg
ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem
(až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem
(průměrná denní dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze
střední výchozí hodnoty HbA1c 7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg
oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině
vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou glimepiridu (16,2 %). V době hodnocení (2 roky)
byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a
rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván
s gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na
metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné
snížení HbA1c -0,81 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c
8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5 %);
bylo dosaženo statistické non- inferiority (95 % CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při
podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u
gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně
titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně).
Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %,
vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát
denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty
HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání
s placebem u 515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294)
nebo těžkou poruchou funkce ledvin (N = 221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin a 80,5 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do
studie inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c,
v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -
0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.

12/17

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci s metforminem (≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně).
Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí
hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu
(průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N = 276) nebo bez
současného užívání metforminu (N = 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně
snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné
snížení o -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené
inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení
HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu bylo
placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie
v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů
užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u
pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost
výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 %
oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů
s diabetem typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil
účinek vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na
ejekční frakci levé komory (LVEF). Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce
levé komory nebo zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené
kardiovaskulární příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy
III léčených vildagliptinem bylo o něco víc srdečních příhod v porovnání s placebem. Při
počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena rovnováha upřednostňující
placebo a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin
významně snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí hodnoty
7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem nižší
(rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44).
Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve
skupině s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u
pacientů s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a
metforminem (N = 998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu
podávání, následovaném kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u
nově diagnostikovaných pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg
dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika
pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie
metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu 2 po dobu 5-letého trvání studie (HR
[95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%)
byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů (62,1%) v následné
léčebné skupině.

13/17

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích
kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events), včetně akutního
infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný
u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní
riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení
každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR).
Potvrzené příhody srdečního selhání definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci
nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a
u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95 % CI 0,68-1,70).

Tabulka 8: Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie monoterapie kontrolovaná
placebem
Průměrná
výchozí
hodnota u
HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty u
HbA1c (%) v týdnu
Placebem-
korigované
průměrné změny u
HbA1c (%) v týdnu
24 (95%CI)
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N = 90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N = 79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 srovnání proti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin (N = 143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepiridin (N = 132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ pioglitazon (N = 136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin + glimepirid
(N = 152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 srovnání proti placebu +komparátor

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).