Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topamax 15 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje topiramatum 15 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: také obsahuje zrněný cukr, který má ne méně než 62,5 % a ne více
než 91,5 % sacharosy:
Jedna 15mg tobolka obsahuje mezi 28,1 a 41,2 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

15 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 2 obsahující bílé až téměř bílé mikrogranule, spodní část bílá
neprůhledná s označením „15 mg“, vrchní část průhledná s označením „TOP“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty
se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárními generalizovanými tonicko-klonickými
záchvaty a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi
migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se
řídí klinickou odpovědí.

K optimalizaci léčby přípravkem Topamax není nutné monitorovat plazmatické koncentrace
topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení
optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a
karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topamax může vyžadovat úpravu dávkování
přípravku Topamax.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů
s anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat
antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky
snižovány v týdenních intervalech: u dospělých epileptických pacientů o 50 – 100 mg, v profylaxi
migrény, kde byl topiramát podáván dospělým až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg.
V pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie
Všeobecně
Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát
v úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné
vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně
třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro
to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topamax (topiramát) snížit.

Dospělí
Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu
týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo
50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet,
mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den
podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích
dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce
000 mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí
ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)
Dávka a rychlost titrace u dětí se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla
být zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být poté
zvyšováno v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, a dávka má být
podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou
být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den
v závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní,
primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým
syndromem)

Dospělí
Léčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití
nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně
zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve
dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku
představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými
poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)
Doporučená celková denní dávka přípravku Topamax (topiramatum) při doplňkové léčbě činí
přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být
zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být
dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích
dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány.

Migréna
Dospělí
Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po
dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud
pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním
dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou
denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace
Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není Topamax (topiramát) doporučen k léčbě
nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro přípravek Topamax u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu, a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce
ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. Doporučuje se
polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selháním ledvin je
proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topamax, která se rovná přibližně
polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení
hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního
přístroje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat
opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti
U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání
Topamax k perorálnímu podání je k dispozici ve formě potahovaných tablet a tvrdých tobolek.
Potahované tablety se nedoporučuje dělit. Tvrdé tobolky jsou určeny pacientům, kteří nemohou
polykat tablety, např. dětem a starším osobám.

Tvrdé tobolky přípravku Topamax mohou být polknuty vcelku nebo může být tobolka opatrně
otevřena a její obsah nasypán na malé množství (odpovídající čajové lžičce) měkké stravy. Tato směs
léčivého přípravku a potravy musí být spolknuta naráz, bez žvýkání. Nesmí se uchovávat k dalšímu
užití.

Topamax lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce účinnou formu
antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit
zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování,
snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo
paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko
nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností, jako je cvičení nebo vystavení
se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku
Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou retardaci
plodu (malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z
těhotenského registru North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně
3krát vyšší prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v
porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že
kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.

Před zahájením léčby topiramátem se má u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a doporučit
vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky mají být plně informovány o riziku
souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Oligohidróza
V souvislosti s užíváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a
hypertermie (zvýšení tělesné teploty) se mohou vyskytnout zejména u dětí vystavených vysoké okolní
teplotě.

Poruchy nálady/deprese
V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus
tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné
myšlenky, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem
s frekvencí 0,5 % (46 z 8 652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4 045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování
a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu
sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti
informováni o známkách závažných kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN se má
užívání přípravku Topamax zastavit.

Nefrolitiáza
U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo
slabin.

K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a
hyperkalciurie (viz níže - Metabolická acidóza a následky). Žádný z nich však neznamená jistou
predikci tvorby kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří
užívají ještě další léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou.

Snížená funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností,
protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u pacientů
s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodu 4.2.

Snížené jaterní funkce
U pacientů s poruchami funkce jater je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k možnosti
snížení clearance topiramátu.

Akutní myopie a syndrom sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem
U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí.
Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat některé nebo všechny z následujících: myopii, mydriázu,
změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí oka), odchlípení cévnatky, odchlípení
pigmentového epitelu sítnice, makulární strie a zvýšení nitroočního tlaku. Tento syndrom zřejmě
souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází
ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po
zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný
u lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem
hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším ukončení podávání
topiramátu ošetřujícím lékařem a v zavedení příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato
opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty
zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Vady zorného pole
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole, které nesouvisely se zvýšeným
nitrooční tlakem. V klinických hodnoceních byla většina těchto příhod vratná po vysazení topiramátu.
Jestliže se kdykoli během léčby topiramátem objeví vady v zorném poli, je třeba zvážit ukončení léčby
tímto léčivým přípravkem.

Metabolická acidóza a následky
S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická metabolická acidóza bez aniontové mezery
(tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy).
Toto snížení sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální
karboanhydrázu. Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit
kdykoli v jejím průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení
o 4 mmol/l u dávky 100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podání přibližně 6 mg/kg/den
u pediatrických pacientů). Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l.
Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační
poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé
přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická, neléčená metabolická acidóza zvyšuje riziko nefrolitiázy a nefrokalcinózy a může
potenciálně vést k osteopenii (viz výše - Nefrolitiáza).

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na další kostní defekty nebyl u dospělé populace systematicky studován. Byla provedena
jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let (viz bod 5.1).

V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně
hladin bikarbonátu v séru. Jsou-li přítomny známky nebo příznaky ukazující na metabolickou acidózu
(např. Kassmaulovo hluboké dýchání, dyspnoe, anorexie, nevolnost, zvracení, nadměrná únava,
tachykardie nebo arytmie), doporučuje se vyšetření hladin bikarbonátu v séru. Při rozvoji a přetrvávání
metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu (postupným
snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů
léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Porucha kognitivních funkcí
Kognitivní porucha u epilepsie je multifaktoriální a může být způsobena buď základní etiologií,
epilepsií nebo antiepileptickou léčbou. V literatuře byly popsány případy poruchy kognitivních funkcí
u dospělých léčených topiramátem, které vyžadovaly snížení dávky nebo ukončení léčby. Studie
týkající se kognitivních vlivů u dětí léčených topiramátem jsou však nedostatečné a jeho vliv v této
oblasti je nutno dále objasnit.

Hyperamonemie a encefalopatie
Během léčby topiramátem byly hlášeny případy hyperamonemie s projevy nebo bez projevů
encefalopatie (viz bod 4.8). Riziko hyperamonemie se u topiramátu jeví jako závislé na dávce.
Hyperamonemie byla hlášena častěji, pokud byl topiramát užíván současně s kyselinou valproovou
(viz bod 4.5).

U pacientů, u kterých dojde ke vzniku nevysvětlitelné letargie nebo změně mentálního stavu
související s monoterapií nebo přídavnou terapií topiramátem, je doporučeno zvážit
hyperamonemickou encefalopatii a stanovit sérové hladiny amoniaku.

Nutriční doplněk
U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti.
Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován.
Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán dietní doplněk nebo
zvýšen příjem potravy.

Intolerance sacharosy
Topamax obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy,
malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo se sacharaso-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv přípravku Topamax na jiná antiepileptika
Kombinace přípravku Topamax s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu
s výjimkou ojedinělých případů, kdy může přidání přípravku Topamax k fenytoinu navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při
klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu
v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na Topamax
Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě přípravkem Topamax může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky
až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky
významným změnám plazmatických koncentrací přípravku Topamax, úprava dávkování přípravku
Topamax tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka:

Současně podávané antiepileptikum Koncentrace
antiepileptika
Koncentrace
přípravku Topamax
Fenytoin   
Karbamazepin  
Kyselina valproová  
Lamotrigin  
Fenobarbital  NS
Primidon  NS
 = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
 = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
 = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce
Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání přípravku Topamax zjištěno snížení
plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování
není prozatím zřejmý. Je-li Topamax nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je
nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky
Současné užívání přípravku Topamax a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo
v klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topamax s alkoholem nebo jinými
centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucímu ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce perorálního
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se
současně užívaným přípravkem Topamax v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace,
nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty
perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení
expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové
léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii Topamax (v dávkách
50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně
neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na
dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení
expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není
znám. U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s přípravkem
Topamax je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu
intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí
vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i
při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a
9-hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo
k významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li
topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji
(90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %),
parestézie (22 %, resp. 0 %) a nevolnost (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg každých
24 hod) a topiramátu (96 mg každých 12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném
podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC
o 29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat
úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové
hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a
topiramátu.

Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topamax, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu
a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není
znám. Je-li Topamax přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem Topamax,
je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice
aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-
glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí
Léky predisponující k nefrolitiáze
Topamax může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále zvýšit. Při
užívání přípravku Topamax by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť mohou navodit
příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová
Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod 4.4 a bod 4.8). Tento
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.
Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty < 35 ºC, byla hlášena v souvislosti se
současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové jak s přítomností hyperamonemie tak bez
hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem bylo hlášeno zkrácení protrombinového
času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Proto je u pacientů léčených současně
topiramátem a warfarinem nutno pečlivě sledovat INR.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí
Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí
Současně podávané léčivo Koncentrace současně
podávaného léčivaa
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin 20% zvýšení Cmax a AUC
metabolitu nortriptylinu
NS
Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)
 
Haloperidol 31% zvýšení AUC
redukovaného metabolitu
NS
Propranolol 17% zvýšení Cmax u 4-OH
propranololu (topiramát
50 mg/12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax,
9% a 17% zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg
propranololu/12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
 NS
Pizotifen  
Diltiazem 25% snížení AUC diltiazemu
a 18% snížení DEA a 
DEM*
20% zvýšení AUC
Venlafaxin  
Flunarizin 16% zvýšení AUC
(topiramát 50 mg/12 hod)b

a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
 = žádný účinek na Cmax a AUC ( 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Obecné riziko související s epilepsií a antiepileptickou léčbou
U žen, které mohou otěhotnět, je třeba poradit se se specialistou. Je nutné zhodnotit antiepileptickou
léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí na epilepsii, je třeba se vyhnout náhlému
ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k výskytu záchvatů, což by mohlo mít závažné
důsledky pro ženu a nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může
souviset s vyšším rizikem kongenitálních malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na
současně podávané antiepileptické léčbě.

Riziko související s topiramátem
Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů přestupuje topiramát
placentární bariéru.

U člověka topiramát přestupuje placentou a podobné koncentrace byly hlášeny v pupečníkové i
mateřské krvi.

Klinická data z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu mají:
• zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospádie a anomálie
různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního trimestru těhotenství. Údaje
z těhotenského registru North American Antiepileptic Drug prokázala průměrně 3krát vyšší
prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem
v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik. Údaje z dalších studií navíc naznačují, že
kombinovaná antiepileptická léčba může představovat vyšší riziko teratogenních účinků než
monoterapie. Z hlášení vyplývá, že riziko je závislé na dávce; účinky byly pozorovány u
všech dávek. Zdá se, že u žen, které užívaly topiramát a mají dítě s kongenitální malformací,
existuje při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při expozici topiramátu.
• vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (< 2 500 gramů) ve srovnání s referenční skupinou.
• zvýšenou prevalenci hypotrofie plodu vzhledem ke svému gestačnímu věku (SGA,
konstitučně malý plod definovaný jako porodní hmotnost pod 10. percentilem v přepočtu
podle gestačního věku, stratifikace dle pohlaví). Dlouhodobé následky SGA nálezů nebylo
možné určit.

Indikace epilepsie
Doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby u žen, které mohou otěhotnět. Jestliže ženy, které mohou
otěhotnět, užívají topiramát, je doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a žena
má být informována o známém riziku nekontrolované epilepsie na těhotenství a potencionálním riziku
léčivého přípravku na plod. U žen plánujících těhotenství je ještě před početím doporučena návštěva
lékaře kvůli zhodnocení dosavadní léčby a zvážení jiných možností léčby. V případě podávání
v průběhu prvního trimestru je nutné provádět pečlivé prenatální sledování.

Indikace profylaxe migrény
Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce
účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do mateřského
mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném
vylučování topiramátu do lidského mléka. Účinky, které byly pozorovány u kojených
novorozenců / kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost, podrážděnost a nedostatečný
přírůstek tělesné hmotnosti. Z tohoto důvodu je nutno rozhodnout, zda ukončit kojení nebo
přerušit/ukončit léčbu topiramátem, přičemž se vezme v potaz přínos kojení pro dítě a přínos léčby
topiramátem pro ženu (viz bod 4.4).

Fertilita
Studie na zvířatech nepotvrdily, že by topiramát negativně ovlivňoval fertilitu (viz bod 5.3). Vliv
topiramátu na fertilitu nebyl u lidí stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topamax má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Topiramát působí na
centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné příznaky. Rovněž
může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto nežádoucí účinky mohou být
potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízeních, zejména do doby, dokud nebude
zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala
111 pacientů (3 182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili
20 dvojitě zaslepených studií. Dalších 2 847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií
s topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních
záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno
diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo
středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového
sledování (označeno „*“) jsou v tabulce 1 uvedeny podle výskytu v klinických studiích s těmito
četnostmi:

Velmi časté  Časté  1/100 až < Méně časté  1/1 000 až < Vzácné  1/10 000 až < 1/1 Není známo z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích
s topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii,
snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci,
poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus,
parestézii, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nevolnost, únavu, podrážděnost a
snížení tělesné hmotnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
nasofaryngitida*
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
anemie leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eosinofilie
neutropenie*
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita alergický
otok*,
Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie, snížení
chuti k jídlu
metabolická
acidóza,
hypokalemie,
zvýšení chuti
k jídlu, polydipsie
hyperchloremická
acidóza,
hyperamonemie*,
hyperamonemická
encefalopatie*

Psychiatrické
poruchy
deprese bradyfrenie,
insomnie, problém
s vyjadřováním,
úzkost, stav
zmatenosti,
dezorientace,
agresivita, změna
nálady,
agitovanost, časté
střídání nálad,
depresivní nálada,
vztek, abnormální
chování
sebevražedné
myšlenky,
sebevražedné
pokusy,
halucinace,
psychotická
porucha, sluchové
halucinace,
zrakové
halucinace,
apatie, nedostatek
spontánní řeči,
porucha spánku,
afektivní labilita,
snížení libida,
neklid, pláč,
dysfemie,
euforická nálada,
paranoia,
perseverace,
ataky paniky,
lítostivost,
porucha čtení,
časná insomnie,
plochá afektivita,
abnormální
myšlení, ztráta
mánie, panická
porucha, pocit
beznaděje*,
hypománie

libida,
lhostejnost,
střední insomnie,
nesoustředěnost,
brzké ranní
probouzení,
panická reakce,
povznesená
nálada
Poruchy
nervového
systému
parestezie,
somnolence,
závratě
porucha
pozornosti,
porucha paměti,
amnézie,
kognitivní porucha,
mentální porucha,
porucha
psychomotorických
dovedností,
konvulze,
abnormální
koordinace, tremor,
letargie,
hypestézie,
nystagmus,
dysgeuzie, porucha
rovnováhy,
dysartrie, intenční
tremor, sedace
snížená úroveň
vědomí, konvulze
typu grand mal,
defekt zorného
pole, komplexní
parciální záchvat,
porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita,
synkopa,
senzorická
porucha, slinění,
hypersomnie,
afázie, opakovaná
řeč, hypokineze,
dyskineze,
posturální
závratě, špatná
kvalita spánku,
pocit pálení,
ztráta senzitivity,
parosmie,
cerebelární
syndrom,
dysestezie,
hypogeuzie,
stupor,
nemotornost,
aura, ageuzie,
dysgrafie,
dysfázie, periferní
neuropatie,
presynkopa,
dystonie,
mravenčení
apraxie,
cirkadiánní
porucha
spánkového
rytmu,
hyperestezie,
hyposmie,
anosmie,
esenciální tremor,
akineze,
neodpovídání na
podněty

Poruchy oka rozmazané vidění,
diplopie, porucha
zraku
snížení zrakové
ostrosti, skotom,
myopie*,
abnormální pocit
v oku*, suché
oko, fotofobie,
blefarospasmus,
zvýšená tvorba
slz, fotopsie,
mydriáza,
presbyopie
jednostranná
slepota,
přechodná
slepota, glaukom,
porucha
akomodace,
změna hloubky
vidění, mihotavý
skotom, otok
očních víček*,
glaukom
s uzavřeným
úhlem*,
makulopatie*,
porucha
hybnosti
oka*,
otok
spojivky*,
uveitida
noční slepota,
amblyopie
Poruchy ucha
a labyrintu
vertigo, tinitus,
bolest ucha
hluchota,
jednostranná
hluchota,
neurosenzorická
hluchota,
nepříjemný pocit
v uchu, porucha
sluchu

Srdeční
poruchy
bradykardie,
sinusová
bradykardie,
palpitace

Cévní
poruchy
hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
návaly, návaly
horka
Raynaudův
fenomén

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe,
kongesce nosní
sliznice, rinorea,
kašel*
námahová
dušnost,
hypersekrece
v paranazálních
dutinách,
dysfonie

Gastro-
intestinální
poruchy
nevolnost,
průjem
zvracení, zácpa,
bolest v horní části
břicha, dyspepsie,
bolest břicha,
sucho v ústech,
žaludeční
dyskomfort, orální
parestézie,
gastritida, břišní
dyskomfort
pankreatitida,
flatulence,
gastroesofageální
reflux, bolest
v podbřišku,
orální hypestezie,
krvácení dásní,
distenze břicha,
dyskomfort
v epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece slin,
bolest úst, zápach
dechu, glosodynie

Poruchy jater
a žlučových
cest
hepatitida, selhání
jater

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
alopecie, vyrážka,
pruritus
anhidróza,
hypestezie
obličeje,
kopřivka, erytém,
generalizovaný
pruritus,
makulózní
vyrážka, změna
zbarvení
pokožky,
alergická
dermatitida, otok
obličeje
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
erythema
multiforme*,
abnormální
zápach kůže,
periorbitální
otok*,
lokalizovaná
kopřivka
toxická
epidermální
nekrolýza*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
artralgie, svalový
spasmus, myalgie,
svalové záškuby,
svalová slabost,
muskuloskeletální
bolest na hrudi
otok kloubů*,
muskuloskeletální
ztuhlost, bolest ve
slabinách,
svalová únava
bolest končetin*
Poruchy
ledvin a
močových
cest
nefrolitiáza,
polakisurie,
dysurie,
nefrokalcinóza*
močové kameny,
inkontinence
moči, hematurie,
inkontinence,
nucení na
močení, renální
kolika, bolest
ledvin
ureterální
kameny, renální
tubulární acidóza*

Poruchy
reprodukčního
systému a
prsu
erektilní
dysfunkce,
sexuální
dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava pyrexie, astenie,
podrážděnost,
porucha chůze,
abnormální pocit,
malátnost
hypertermie,
žízeň,
onemocnění
podobné
chřipce*,
stagnace, chlad
končetin, pocit
opilosti, pocit
roztřesenosti
otok obličeje
Vyšetření snížení tělesné
hmotnosti
zvýšení tělesné
hmotnosti*
přítomnost
krystalů v moči,
abnormální
výsledky testu
tandemové chůze,
snížení počtu
bílých krvinek,
zvýšení hodnot
jaterních enzymů
snížení hladiny
bikarbonátu v krvi

Sociální
okolnosti
narušená
schopnost učení

* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla vypočítána
na základě výskytu v klinických studiích nebo byla vypočítána v případě, že se v klinických studiích nevyskytla.

Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz body 4.4 a bod 4.6).

Pediatrická populace
Nežádoucí účinky hlášené u dětí častěji (≥ 2násobně) než u dospělých ve dvojitě zaslepených studiích
jsou:
• Snížení chuti k jídlu
• Zvýšení chuti k jídlu
• Hyperchloremická acidóza
• Hypokalemie
• Abnormální chování
• Agrese
• Apatie
• Problémy s usínáním
• Sebevražedné myšlenky
• Porucha pozornosti
• Letargie
• Cirkadiánní poruchy spánkového rytmu
• Špatná kvalita spánku
• Zvýšená tvorba slz
• Sinusová bradykardie
• Abnormální pocit
• Porucha chůze.

Nežádoucí účinky hlášené u dětí a nikoli u dospělých ve dvojitě zaslepených studiích jsou:
• Eosinofilie
• Psychomotorická hyperaktivita
• Vertigo
• Zvracení
• Hypertermie
• Pyrexie
• Zhoršená schopnost učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost,
poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální
koordinace, ztuhlost, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů
nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více přípravky
včetně topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba
V případě předávkování má být podávání topiramátu přerušeno a má být podávána obecná podpůrná
léčba, dokud nebude snížena nebo odstraněna klinická toxicita. Pacient má být dostatečně zavodněn.
Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza. Mohou být přijata další
opatření dle uvážení lékaře.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX11.

Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám.
V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány
v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které -aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a
zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na
potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují
GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje
schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu
N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou
závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou
v koncentracích 1 až 10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích
včetně tonických záchvatů a záchvatů typu absencí u spontánně epileptických potkanů a tonických a
klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát
vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým
antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence
S dětmi ve věku 4 – 11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a
TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli
nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPAMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,
co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečný průkaz pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

Monoterapie u pacientů ve věku 6 až 15 let s novou nebo nedávnou epilepsií
Byla provedena jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let zahrnující subjektů s nedávným nebo novým nástupem epilepsie k posouzení účinků topiramátu (28 subjektů)
v porovnání s levetiracetamem na růst, vývoj a mineralizaci kostí. V obou léčebných skupinách byl
pozorován pokračující růst, ale skupina topiramátu vykazovala statisticky významné snížení průměrné
roční změny tělesné hmotnosti a hustoty kostních minerálů ve srovnání se skupinou s levetiracetamem.
Podobný trend byl také pozorován u výšky a rychlosti růstu, ale nebyl statisticky významný. Změny
související s růstem nebyly klinicky významné ani neomezovaly léčbu. Nelze vyloučit jiné současně
působící faktory.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Potahované tablety i tvrdé tobolky jsou bioekvivalentní.

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost
topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo
v erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru
k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po
jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem.
Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším
podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,
hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání
14C-topiramátu. Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, byly
zkoumány, avšak prokázaly nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného
14C-topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance
18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce
topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň
s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se
plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita
Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou
clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob
po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou.
Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických
koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce
100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát
denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně závažnou až závažnou
poruchou funkce ledvin (ClCR  70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto
předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin budou navíc potřebovat delší dobu k dosažení rovnovážného stavu
po každé dávce. U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje
polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může
způsobit pokles koncentrace topiramátu pod hladiny, které jsou nutné k udržení protikřečového
účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu koncentrací topiramátu v plazmě během hemodialýzy,
může být nutná dodatečná dávka topiramátu. Při skutečné úpravě dávky je nutno vzít v úvahu 1) dobu
dialyzační periody, 2) míru clearance užitého dialyzačního systému a 3) efektivní renální clearance
topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu se průměrně snižuje o 26 % u pacientů se středně závažnou až
závažnou poruchou funkce jater. Proto je u pacientů s poruchou funkce jater nutno podávat topiramát
s opatrností.

Starší pacienti
U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpějí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)
Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den
pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při
dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci)
teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace
ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny
léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální
toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší
měly teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita
pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky
35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů
karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také
nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo
100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje
odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu
potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl
pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur),
vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení),
páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Zrněný cukr (kukuřičný škrob, sacharosa), povidon, acetát celulosy

Tobolka:
Želatina, oxid titaničitý (E 171)

Inkoust:
Černý inkoust [černý oxid železitý (E 172), šelak a propylenglykol]

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byly tobolky chráněny před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná plastová HDPE lahvička s bezpečnostním uzávěrem obsahující 20, 28, 60 nebo
100 tobolek s mikrogranulemi.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o., Walterovo náměstí 329/1, 158 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Topamax 15 mg: 21/653/99-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 4.