Tepmetko

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Tepotinib je reverzibilní malomolekulární inhibitor MET typu I s kompetitivní vazbou na
adenosintrifosfát signalizaci, jako jsou fosfatidylinositol 3-kinázou/proteinkinázou B aktivovanou proteinkinázou/extracelulárním signálem regulované kinázové způsobem závislým na dávce.

U tepotinibu byla prokázána výrazná protinádorová aktivita v tumorech s onkogenní aktivací MET,
jako jsou skipping mutace METex14.

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie

V analýze vztahu koncentrace–interval QTc bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc závislé na
koncentraci. Při doporučené dávce nebylo u pacientů s různými solidními tumory zjištěno větší
průměrné prodloužení QTc interval QTc nebyl hodnocen. Viz body 4.4 a 4.8.

Detekce skipping mutací METex
Identifikace skipping mutací METex14 v klinických studiích spočívala v sekvenování nové generace
s použitím RNA nebo DNA do parafinu u pacientů v Japonsku k dispozici metoda polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí RNA
specifická pro detekci skipping mutací METex14 z čerstvé zmražené tkáně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost tepotinibu byla hodnocena v otevřené multicentrické studii s jedním ramenem u dospělých pacientů s místně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic
dosud tepotinibem léčeni, nebo při až 2 liniích systémové léčby došlo k progresi. Neurologicky
stabilní pacienti s metastázami do centrálního nervového systému byli povoleni. Pacienti s aktivačními
mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor nebo další linie
Medián věku pacientů, kteří dostávali tepotinib jako léčbu druhé nebo další linie Asijci věku ≥ 65 let stupně IV, 80 % mělo histologický nález adenokarcinomu. Třináct procent pacientů mělo stabilní
mozkové metastázy. Osmdesát šest procent pacientů dostalo předchozí chemoterapii na bázi platiny a
53 % pacientů dostalo protinádorovou imunoterapii, včetně 37 % pacientů, kteří dostali imunoterapii
jako monoterapii. Skipping mutace METex14 byl prospektivně detekován u 43 % pacientů vyšetřením
nádorové tkáně a u 36 % pacientů vyšetřením plazmy. U 21 % pacientů byl zjištěn pozitivní výsledek
pomocí obou metod.

Pacienti dostávali tepotinib v dávce 450 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo do výskytu
nepřijatelné toxicity. Medián trvání léčby byl 6,67 měsíce
Primárním parametrem účinnosti byla potvrzená objektivní odpověď odpověďnezávislou hodnotící komisí zahrnoval trvání odpovědi a přežití bez progrese hodnocené IRC, a rovněž celkové přežití.

Klinické výsledky ve studii VISION podle hodnocení IRC
Parametr účinnosti Celková populace N = 275 Dříve léčení pacientiMíra objektivních odpovědí [95% IS]
49,[43,0; 55,2]
44,[35,8; 52,9]
Medián trvání odpovědi 嬹㔀13,[9,9; 19,4]
11,[8,4; 18,5]
IRC = nezávislá hodnotící komise, IS = interval spolehlivosti
α Zahrnuje pouze částečnou odpověď
β 
Míra účinnosti byla nezávislá na způsobu vyšetření k průkazu stavu skipping mutace METex14. Byly zjištěny konzistentní výsledky účinnosti
v podskupinách podle předchozí léčby, přítomnosti mozkových metastáz či věku.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem TEPMETKO u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nemalobuněčného
karcinomu plic