Posaconazole zentiva

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivému přípravku dělenou MIC (AUC/MIC)
a klinickými výsledky. Kritický poměr u subjektů s aspergilózou byl přibližně 200. Je obzvláště důležité
pokusit se zajistit, aby se u pacientů infikovaných aspergilem dosáhlo maximálních plazmatických hladin
(ohledně doporučených dávkovacích režimů viz body 4.2 a 5.2).


Absorpce
Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem Tmax 4 až 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném
podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.

Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla
s vysokým obsahem tuku byly AUC0-72 hodin a Cmax v porovnání s podáním nalačno vyšší (51 %
pro AUC0-72 hodin a 16 % pro Cmax). Na základě populačního farmakokinetického modelu je Cav
posakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno.

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času
u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám.

Distribuce
Posakonazol, po podání v tabletě, má průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů (42 %), pohybující se
ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litrů.

Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin.

Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho koncentrace
byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové
konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných
CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % podané radioaktivně značené
dávky.

Eliminace
Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem (t½) 29 hodin
(rozmezí 26 až 31 hodin) a průměrnou zdánlivou clearance v rozmezí od 7,5 do 11 litrů za hodinu. Po
podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně
označené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně označené dávky). Renální
clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 %
radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu se při 300mg
dávce dosáhne 6. dne (podávána jednou denně po nárazové dávce dvakrát denně 1. den).

Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla
u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.

Tabulka 9: Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací
posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro
infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den)
Režim Populace Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Tablety (nalačno) Profylaxe 1 (874; 2 690)
(667; 2 400)
Léčba invazivní 1 780 1
aspergilózy (879; 3 540) (663; 3 230)
Koncentrát pro
infuzní roztok
Profylaxe 1 (1 100; 3 150)
(745; 2 660)
Léčba invazivní
aspergilózy
(1 230; 4 160)
(874; 3 620)

Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha
funkce ledvin a onemocněni (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku posakonazolu.

Pediatrická populace
S posakonazolem v tabletách jsou u pediatrické populace omezené zkušenosti (n = 3).
Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi.
Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních
mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8-17 let
(776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18-64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mladší let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Obdobně byla ve studiích preventivního podávání
průměrná koncentrace posakonazolu (Cav) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13-17 let)
srovnatelná s Cav u dospělých (≥ 18 let).

Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná.

Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti..

Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná
u mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cav je zvýšená o 11 % u velmi starých pacientů
(≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt nežádoucích
účinků.

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let).

Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.

Rasa
O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů.

U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální
suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.


Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností > 120 kg snížena o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší než 120 kg doporučuje pečlivé sledování kvůli propuknutí mykotických infekcí.

Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv lehké až
středně těžké poruchy funkce ledvin (n = 18 Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu;
proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 6, Clcr < ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV (koeficient variance)] ve
srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně protože posakonazol není významně
vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy
předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.

Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s lehkou (třídy A dle Childa-Pugha), středně těžkou (třídy B dle Childa-Pugha) nebo těžkou (třídy C dle
Childa-Pugha) poruchou funkce jater (šest osob v každé skupině) byla průměrná AUC 1,3 až 1,6násobně
vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Koncentrace volného
posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení v expozici volnému
posakonazolu než pozorované 60% zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas (t½) se v příslušných
skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů s lehkou až těžkou poruchou
funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat opatrně, vzhledem k
možnosti vyšší plazmatické expozice.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.