Τα στοιχεία φαρμάκων δεν είναι διαθέσιμα στην επιλεγμένη γλώσσα, εμφανίζεται το αρχικό κείμενο

Pemetrexed waverley

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BAPemetrexed Waverley (pemetrexed) je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka
působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové,
které jsou nezbytné pro replikaci buněk.
Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid
formyltransferázu (GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu
thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk
redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním
systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové
formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetázy. Polyglutamátové formy se zadržují v
buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na
čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních
tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k
protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.


Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u všech podskupin
pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2 informace o použití u
pediatrických pacientů).

Klinická účinnost
Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury,
kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení
pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny
listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na
populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali
hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří
dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry
hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty
v následující tabulce:
Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení pacienti Plně suplementovaní pacienti
Parametr účinnosti
pemetrexed /
cisplatina (n =
226)

cisplatina
(n = 222)
pemetrexed /
cisplatina
(n = 168)
cisplatina
(n = 163)
Medián celkového přežití
(měsíce)
(95 % CI)

12,(10,0-14,4)
9,(7,8-10,7)
13,(11,4-14,9)
10,(8,4-11,9)
Log Rank hodnota p* 0,020 0,Medián doby do progrese
tumoru (měsíce)
(95 % CI)
5,(4,9-6,5)
3,(2,8-4,4)
6,(5,3-7,0)
3,(2,8-4,5)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Doba do selhání léčby (měsíce) 4,5 2,7 4,7 2,
(95 % CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Výskyt celkové odpovědi*
(95 % CI)
41,3%
(34,8-48,1)
16,7%
(12,0-22,2)
45,5%
(37,8-53,4)
19,6%
(13,8-26,6)
Fisherova přesná hodnota p* <0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
* hodnota p se týká srovnání mezi rameny
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167)
pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost)
vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály
symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních
funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v
rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.
Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury léčených práškem pro
koncentrát pro injekční roztok pemetrexedu v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl
studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury
dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem proti docetaxelu u
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po
předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených
pemetrexedem (ITT populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených
docetaxelem (ITT populace se záměrem léčit, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala
pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch
pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z
dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08- 2,26;
p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly
v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze
naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (overall survival OS - celková doba přežití,

progression free survival PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů
s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).
Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
- ITT populace

pemetrexed docetaxel
Doba přežití (měsíce)
• Medián (m)
• 95 % CI pro medián

• HR
• 95 % CI pro HR
• Hodnota p pro neinferioritu (HR)
(n = 283)
8,(7,0-9,4)
(n = 288)
7,(6,3-9,2)
0,(0,82-1,20)
0,Doba přežití bez progrese (měsíce)
• Medián
• HR (95 % CI)
(n = 283)
2,(n = 288)
2,0,97 (0,82-1,16)
Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce)
• Medián

• HR (95 % CI)
(n = 283)
2,(n = 288)
2,0,84 (0,71-0,997)
Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď)
• Výskyt odpovědi (%) (95 % CI)
• Stabilní onemocnění (%)
(n = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,(n = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace

NSCLC, léčba v první linii
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)
prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat, n =862)
dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou (ITT n =863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95%
CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria

protokolu (Protocol Qualified -PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu
s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese (progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly
podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s
cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr
rizik 1,04; 95% CI 0,94- 1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro
přípravek pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s
cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro
přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky
významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.
Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v
první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny

Medián celkové doby přežití v měsících
(95% CI)

Adjustovaný
poměr rizik
(HR)
(95% CI)
Superiorita

hodnota p
pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
(n = 1725)
10,(9,8 – 11,2)

n = 862 10,(9,6 – 10,9)
n = 863 0,94a
(0,84 – 1,05)
0,Adenokarcinom
(n=847)
12,(10,7 – 13,6)
n = 436 10,(10,2 –11,9)
n = 411 0,(0,71–0,99)
0,Velkobuněčný
(n=153)
10,(8,6 – 14,1)
n = 76 6,(5,5 – 9,0)
n = 77 0,(0,48–0,96)
0,Jiný
(n=252)
8,(6,8 – 10,2)
n = 106 9,(8,1 – 10,6)
n = 146 1,(0,81–1,45)
0,Dlaždicobuněčný
(n=473)
9,(8,4 – 10,2)
n = 244 10,(9,5 – 12,1)
n = 229 1,(1,00–1,51)
0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001).

Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu


V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem a cisplatinou se vyskytlo méně případů, které si vyžádaly
transfuzi (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), tranfuzi erytrocytů (16,1 % versus 27,3 %, p <
0,001) a transfuzi trombocytů (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). U pacientů bylo také v méně
případech nutné podat erytropoetin/darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-
CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004) a přípravky obsahující železo (4,3% versus 7,0%,
p = 0,021).

NSCLC, udržovací léčba
JMEN

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem
(JMEN) srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší
možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů
s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným
karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie
dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem,
paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci
pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní
stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost
a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie.
Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a
3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů a 103 pacientů
(23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem.
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS
ve skupině pemetrexedu oproti skupině placeba (n = 581, nezávisle hodnocená populace,
medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0.00001).
Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany
zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byla

13,4 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr rizik = 0,(95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192).
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s
ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední
doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba,
poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS)
u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
(n=481) byla 15,5 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,3 měsíce ve skupině placeba (poměr
rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u
pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI:
0,56-0,88, p=0,002).
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS
a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby
přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed nebo placebo


PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby
pemetrexedem plus BSC (n = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně
pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického
typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po
cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexed a cisplatina. Z celkového počtu pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na
udržovací léčbu s pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 %
úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci
pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít
výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s
cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v
rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese
onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení
prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly
léčby pemetrexedu a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu
celkem.
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v
rameni s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená
populace, medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,0,81, p = 0,0002). Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS
zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s
pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59, 95% CI = 0,47-0,74).
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než
placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik =
0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití
provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi
ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu
byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého
statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován
v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a 2 letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla
58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od
začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizik= 0,78, 95%
CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali poststudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu
a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové
doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem
(měřeno od randomizace)
Doba přežití bez progrese (PFS) Celková doba přežití (OS)



Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem z obou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

Pemetrexed waverley

Επιλογή των προϊόντων στην προσφορά μας από το φαρμακείο μας
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
1 790 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
199 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
609 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
135 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
609 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
499 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
15 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
435 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
309 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
155 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
39 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
99 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
145 CZK
 
Σε απόθεμα | Ναυτιλία από 79 CZK
85 CZK
 

Σχετικά με το έργο

Ένα ελεύθερα διαθέσιμο μη εμπορικό έργο για το σκοπό των συγκρίσεων λαϊκών φαρμάκων στο επίπεδο των αλληλεπιδράσεων, των παρενεργειών καθώς και των τιμών των φαρμάκων και των εναλλακτικών τους

Γλώσσες

Czech English Slovak

Περισσότερες πληροφορίες