Mictonetten

Všechny následující údaje se vztahují na propiverin-hydrochlorid, podávaný v dávkách 15 mg
(Mictonorm).

Obecná charakteristika léčivé látky
Propiverin se téměř kompletně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Podléhá vysokému first pass
metabolismu. Účinky na buňky hladkého svalu močového měchýře jsou způsobeny vlastní léčivou
látkou a třemi aktivními metabolity, které se rychle vylučují do moči.

Absorpce
Po perorálním podání Mictonormu se propiverin rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a
maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 2,3 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost
Mictonormu je 40.5 % (aritmetická střední hodnota pro AUC0- (p.o.) / AUC0- (i.v.)).
Požití jídla zvyšuje biologickou dostupnost propiverinu (střední nárůst 1,3 krát), ale významně
neovlivňuje maximální koncentraci propiverinu nebo jeho hlavního metabolitu, N-oxid propiverinu v
plasmě. Tento rozdíl v biologické dostupnosti pravděpodobně není klinicky významný, ale úpravu
dávky je nutné zvážit u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin. Proto by měl být propiverin užíván
před jídlem.

Distribuce
Po opakovaném podávání Mictonormu třikrát denně se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po
čtyřech až pěti dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (Cprům.= 61 ng/ml). Distribuční
objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-hydrochloridu
a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l), což ukazuje, že velké množství propiverinu
se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 – 95 % pro výchozí látku
a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Koncentrace propiverinu v plasmě u 16 zdravých dobrovolníků po jedné a opakovaných dávkách Mictonormu
(třikrát denně po 6 dnů):

8 16 24 32 40 48 56 64 čas [h] 
[ng/ml]


0 4 8 12 16 20 čas [h]
[ng/ml]

jediná dávka vícenásobné dávky

Charakteristiky rovnovážného stavu propiverinu po vícenásobné aplikaci Mictonormu16 zdravým dobrovolníkům
(třikrát denně po 6 dnů):
interval dávky AUC0- PTF Cprům.
[h] [ngh/m
l]
CV [%] [%] CV [%] [ng/ml] CV [%]
- 8 515 35 57 16 64 8 - 16 460 33 70 25 57 16 - 24 421 36 52 39 52 CV: coefficient of variation (variační koeficient)
PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou)

Biotransformace
Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jaterními enzymy. Primární metabolická cesta
zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a flavin monoxygenázou (FMO) 1 a 3.
Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně převyšuje
koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou farmakologicky
aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti propiverinu.
In vitro byla (při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 - 100 x – viz bod
4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.

Vylučování
Po perorálním podání 30 mg 14C-propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální
dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg
dávky je 371 ml/min (191 – 870 ml/min).
Ve třech studiích, zahrnujících celkem 37 zdravých dobrovolníků, byl průměrný poločas eliminace
14,1 hodin, resp. 20,1 a 22,1 hodin.

Linearita / nelinearita
Farmakokinetické parametry propiverinu a N-oxidu propiverinu po perorálním podání 10 - 30 mg
propiverin-hydrochloridu jsou lineárně závislé na dávce.
Při rovnovážném stavu nejsou ve srovnání s podáním jediné dávky žádné změny ve farmakokinetice.

Charakteristiky u pacientů
Poruchy funkce ledvin:
Vážné poruchy ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-oxidu
propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min.
Upravovat dávku není nutné, pokud celková denní dávka propiverin-hydrochloridu nepřekročí 30 mg
(tj. Mictonorm podávaný dvakrát denně). V případě, že se má podávat vyšší dávka (tj. 45 mg),
doporučuje se pečlivá titrace dávky a anticholinergního účinku jako ukazatele snášenlivosti.

Poruchy funkce jater:
U 12 pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy
jater nejsou údaje k dispozici.

Věk:
Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu (Mictonorm třikrát denně po dní) nevykazuje žádný rozdíl mezi staršími pacienty (60 – 85 let; průměr 68) a mladými zdravými
subjekty. Poměr výchozí látky k metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom,
že metabolická konverze propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverinu, není závislá na
věku a nelimituje celkovou exkreci.

Pediatrická populace:
Studie provedená u dětských pacientů doložila pro dávkování 0,8 mg/kg hmotnosti/den vyvážený
poměr mezi účinností a snášenlivostí. Farmakokinetické vlastnosti (např. AUC0-8,Cmax, Cav) jsou při
doporučeném dávkování proporcionální dávce. Při dávkování 2krát denně průměrně 0,4 mg/kg tělesné
hmotnosti dosahuje hladina séra u dětí ve věku 5 až 10 let přibližně stejných hodnot jako při
dávkování 2krát denně 15 mg propiverin-hydrochloridu u dospělých.

Pacienti s glaukomem:
Nitrooční tlak u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a u pacientů s léčeným (zvládnutým)
glaukomem s uzavřeným úhlem se po podání Mictonormu třikrát denně po 7 dnů nezvyšuje, jak bylo
prokázáno dvěma placebem kontrolovanými studiemi.