Lamotrix

Studie interakcí byly provedeny pouze na dospělých.
Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyl transferázy (UGT).
Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci mohou proto zřetelně ovlivnit vylučování lamotriginu.
Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), o kterých je rovněž známo,
že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu.
Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky významný vliv na metabolismus lamotriginu,
jsou uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2.
Navíc tato tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu. Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický dopad.
Je to však třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny lamotriginu.
Tabulka 6: Působení jiných přípravků na glukuronidaci lamotriginu
Léčivé přípravky, které
zvyšují hladinu lamotriginu
Léčivé přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Účinné látky, které nemají
signifikantní inhibiční ani
indukční účinek na
glukuronidaci lamotriginu
valproát fenytoin oxkarbazepin
karbamazepin felbamát
fenobarbital gabapentin
primidon levetiracetam
rifampicin pregabalin
lopinavir/ritonavir topiramát
kombinace
ethinylestradiol/levonorgestrel*
zonisamid
atazanavir/ritonavir* lithium
bupropion
olanzapin
aripiprazol
lakosamid
perampanel
paracetamol
* Doporučení pro dávkování viz bod 4.2 a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz Hormonální
antikoncepce v bodě 4.Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný
a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.
Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, který inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu
s valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).
Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů cytochromu P450 (jako je fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital a primidon) rovněž indukují UGT, a proto urychlují metabolizaci lamotriginu. U pacientů
souběžně užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba
užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).
U pacientů užívajících karbamazepin byly po doplňkovém zavedení lamotriginové terapie hlášeny
nežádoucí příznaky týkající se centrálního nervového systému zahrnující závrať, ataxii, diplopii,
rozmazané vidění a nauzeu. Tyto příznaky obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. Podobné
účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých dospělých
dobrovolníků, ale snížené dávkování nebylo zkoumáno.
Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke
snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících
dávky 200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovlivňuje
metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů
užívajících souběžnou léčbu s oxkarbazepinem má být použít léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné
léčbě bez valproátu a bez induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.2).
Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se současné užívání felbamátu (1200 mg dvakrát
denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným
účinkem na farmakokinetiku lamotriginu.
Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin
s gabapentinem nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.
V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce
mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou látek. Tato
data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje
farmakokinetiku lamotriginu.
Plazmatická koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyla ovlivněna souběžným podáním
pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází
k farmakokinetickýcm interakcím.
Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15%
zvýšení koncentrace topiramátu.
Ve studii u pacientů s epilepsií při souběžném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem
(150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku
lamotriginu.
Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů
s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo 600 mg/den).
V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování
lamotriginu o méně než 10 %.
I když byly hlášeny změny plasmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plasmatické koncentrace souběžně aplikovaných
antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich
vazby na plasmatické proteiny.
Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky
Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu
lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.
Opakované perorální podávání bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku jedné
dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.
Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku
olanzapinu.
Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky statistický efekt na
farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolníků. Při souběžném
užití 2 mg risperidonu a lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo ospalost, ve srovnání s 1 z 20, kdy
risperidon byl podán samostatně a žádné, kdy lamotrigin byl podán samostatně.
Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100–400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny z mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně po
dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.
In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je minimálně
inhibován koinkubací s amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo
lorazepamem. Výsledky těchto studií rovněž naznačují, že metabolismus lamotriginu pravděpodobně
není inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem.
Navíc studie metabolismu bufuralolu s použitím lidských jaterních mikrozomů prokazují, že lamotrigin
nevede k redukci clearance léčiv vylučovaných převážně pomocí CYP2D6.
Interakce zahrnující hormonální antikoncepci
Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studii na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, které se projevilo průměrně 52 % a 39 % poklesem hodnot
AUC a Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne
bez aktivní medikace (“týden bez tablet”), přičemž koncentrace na konci týdne bez aktivní medikace
byly před podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu a perorálních
kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být nutné upravovat doporučení pro eskalaci dávek lamotriginu
pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude většinou
třeba zvýšit nebo snížit při zahájení nebo ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).
Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv
Ve studii na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na
farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však
pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu
v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během
studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv
sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální
ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly
studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.
Interakce zahrnující jiná léčiva
Ve studiích na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval
poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů,
kterým je současně podáván rifampicin, má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).
Ve studiích na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně léčbu
s lopinavirem/ritonavirem má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).
Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg),
podávaný po dobu 9 dnů, plasmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně
o 32 % resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít
vhodný režim léčby (viz bod 4.2).
Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně) plazmatickou
AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.
Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT 2, s hodnotou
IC50: 53,8 μM. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými ledvinami, které
jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za následek zvýšení
plazmatických hladin těchto léčivých přípravků. Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený,
avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.